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  “大家好，我叫陳國(guó)強(qiáng)。因?yàn)檫@個(gè)名字，很多病人給我打電話，問(wèn)我怎么治療白血病。我是一個(gè)理工科教授，不是醫(yī)生。之所以一直接到這樣的電話，現(xiàn)在大家已經(jīng)知道原因了。也正因?yàn)槿绱�，我決定開(kāi)始研究醫(yī)學(xué)。”

  清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授陳國(guó)強(qiáng)，應(yīng)上海交大醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)陳國(guó)強(qiáng)之邀，來(lái)滬參加“醫(yī)學(xué)遇見(jiàn)工程學(xué)”論壇。他的開(kāi)場(chǎng)白非常吸引人，而他的報(bào)告內(nèi)容更為精彩，讓我們領(lǐng)略了一個(gè)可能引領(lǐng)未來(lái)生命科學(xué)發(fā)展的新方向——PHBHHx和它的衍生物。

  這串字母聽(tīng)起來(lái)很復(fù)雜，但它堪稱(chēng)“生命神器”：可以促進(jìn)細(xì)胞再生；可以補(bǔ)腦，改善老年癡呆癥狀；還能減少鈣流失，其衍生物目前已作為針對(duì)航天員骨質(zhì)疏松的候選口服藥物，隨“天舟一號(hào)”飛到太空，以檢測(cè)它在微重力環(huán)境下的體外藥效。

  PHBHHx其實(shí)是一種細(xì)菌合成的聚合物材料。換言之，它是一種微生物材料。經(jīng)過(guò)一系列純化加工，它被做成了紡織品、杯子等生活或工業(yè)用品。但最令科學(xué)家興奮的是，由于它有很好的生物相容性和生物降解性，其醫(yī)用價(jià)值被逐漸開(kāi)發(fā)出來(lái)。這種微生物材料對(duì)組織的修復(fù)作用明顯，一旦它在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用取得突破，生命的定義很可能將被重寫(xiě)。

  當(dāng)醫(yī)學(xué)遇到工程學(xué)，清華陳國(guó)強(qiáng)教授為我們預(yù)見(jiàn)了一個(gè)具有更多可能性的未來(lái)。

緣起，尋找一種“超級(jí)細(xì)菌”

  現(xiàn)有生物制造的缺點(diǎn)多多，包括反應(yīng)過(guò)程慢、大量耗費(fèi)淡水、高能耗、轉(zhuǎn)化率低等，下一代生物制造技術(shù)需要克服這些弊端�？茖W(xué)家開(kāi)始尋找一種能在高鹽度海水里依然存活的神奇細(xì)菌。

  人類(lèi)在大工業(yè)文明中已經(jīng)推進(jìn)了好幾個(gè)世紀(jì)，我們享受著工業(yè)文明的成果，整齊劃一的批量化生產(chǎn)，滿(mǎn)足全球人口快速增長(zhǎng)后的大量生活需求。而與此同時(shí)，人們也愈發(fā)意識(shí)到其弊端。

  化工制造的缺點(diǎn)在于需要高溫、高壓、石油原料、易燃易爆、氣味難聞，優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)快、轉(zhuǎn)化率高、過(guò)程持續(xù)、耗水不多、產(chǎn)物濃度高、產(chǎn)物回收容易，一句話，就是成本低。和它相比，生物制造的優(yōu)點(diǎn)是水相反應(yīng)、常溫常壓、農(nóng)產(chǎn)品為原料、不燃不爆、一般沒(méi)有難聞氣味，缺點(diǎn)是反應(yīng)過(guò)程慢、原料轉(zhuǎn)化率低、高能耗、易染菌、過(guò)程不連續(xù)、大量耗淡水、產(chǎn)物濃度低、產(chǎn)物回收困難、設(shè)備投資大。科學(xué)家在尋找下一代生物制造技術(shù)，目標(biāo)就是解決現(xiàn)有生物制造的缺點(diǎn)。

  現(xiàn)有生物制造最大的缺陷，是制造過(guò)程需要大量耗費(fèi)淡水。這讓它在很多地方變得不可持續(xù)，因?yàn)榇蠹叶贾�，淡水資源十分珍貴。

  怎么辦？轉(zhuǎn)動(dòng)手頭的地球儀，你會(huì)找到一個(gè)新答案——海水！地球上70%的表面被海洋覆蓋，地球上97%的水是海水，這是從沒(méi)有被利用的發(fā)展生物制造的“潛力股”啊。

  且慢，目前用于生物制造的所有工業(yè)微生物都不能在海水中生長(zhǎng)！陳國(guó)強(qiáng)說(shuō)起一段兒時(shí)回憶：在海邊長(zhǎng)大的他，有一個(gè)樸素的生活智慧，小伙伴們只要打架了，一身皮肉傷，就去海里洗洗，傷口很快就好了。

  這是為什么？因?yàn)榧?xì)菌沒(méi)法在海水里存活下來(lái)。簡(jiǎn)單說(shuō)，它們會(huì)被“咸”死。

  如果能在取之不竭的海水中找到一種可以存活下來(lái)的細(xì)菌，不就解決大量耗費(fèi)淡水資源這個(gè)生物制造的“短板”了嗎？幸運(yùn)的是，還真有一些細(xì)菌喜歡鹽分，能在海水中快速生長(zhǎng)�？茖W(xué)家給他們?nèi)×艘粋�(gè)形象的名字，叫“嗜鹽細(xì)菌”，它們能在高濃度海水中生長(zhǎng)，并產(chǎn)生菌紅素，把海水染成一片紅色。

  陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)始尋找能在海水中快速生長(zhǎng)的生物制造菌種。他們希望在世界上最熱的地方篩選出超強(qiáng)細(xì)菌。因?yàn)槿绻谧羁釤帷Ⅺ}含量最高的海水中找到這種神奇細(xì)菌，那么說(shuō)明它在其他海水環(huán)境里也一定能存活下來(lái)，因?yàn)樗纳μB強(qiáng)了。

  他們把目光投向了新疆的艾丁湖，世界上最酷熱、干燥的地區(qū)之一。在那里，年降水量不到20毫米，蒸發(fā)量大于降水量好幾千倍，年平均氣溫14℃，極端高溫達(dá)到48℃，地表溫度超過(guò)80℃。

  2011年7月14日，新疆艾丁湖區(qū)域自動(dòng)氣象站最高氣溫50.2℃，這是中國(guó)陸地首次觀測(cè)到的超過(guò)50℃的記錄，成為全國(guó)最熱的地方。在艾丁湖，鹽濃度達(dá)每升200克。

  陳國(guó)強(qiáng)希望在艾丁湖篩選出適應(yīng)力最強(qiáng)的工業(yè)微生物菌株。他們真的做到了。經(jīng)過(guò)不懈努力，這個(gè)團(tuán)隊(duì)成功地獲得了兩株具有高度適應(yīng)性的耐鹽細(xì)菌———野生Halomonas TD和LS21。

驗(yàn)證，成為合格的微生物底盤(pán)

  不少微生物能生產(chǎn)一種名叫PHA(聚羥基脂肪酸酯)的塑料。過(guò)去30年的技術(shù)不斷成熟，已可以實(shí)現(xiàn)PHA的大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)，將PHA制作成各種化學(xué)制品。艾丁湖里獲得的兩株耐鹽細(xì)菌，被證明都能生產(chǎn)生物塑料PHA。

  成功獲得兩株在惡劣環(huán)境下依然頑強(qiáng)生長(zhǎng)的耐鹽細(xì)菌后，科學(xué)家需要選擇一種大宗產(chǎn)品，來(lái)驗(yàn)證這些嗜鹽菌能否成為“下一代生物制造”的微生物底盤(pán)。

  把它們做成什么呢？“塑料，還是制成塑料吧！”陳國(guó)強(qiáng)感覺(jué)，這符合當(dāng)前減少“白色污染”成災(zāi)的巨大需求。

  不少微生物能生產(chǎn)一種名叫PHA(聚羥基脂肪酸酯)的塑料，它有多種結(jié)構(gòu)。過(guò)去30年的技術(shù)不斷成熟，已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)PHA的大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)。

  我們都知道，PHA可以制成各種化學(xué)制品，包括紙杯、食品袋、紡織品等。不過(guò)，現(xiàn)有的生物制造技術(shù)無(wú)法使PHA制造成本降低到能與石油基材料競(jìng)爭(zhēng)的水平，所以，迫切需要發(fā)展新一代生物制造技術(shù)，使PHA能與石油基材料(塑料)在成本上進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。

  不要懷疑，你所用的紙杯、食品袋、紡織品，是石油經(jīng)過(guò)一系列工藝處理制成的。而現(xiàn)在，科研人員希望這個(gè)底盤(pán)材料由細(xì)菌來(lái)接盤(pán)。

  陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，他們成功獲得的兩株具有高度適應(yīng)性的耐鹽細(xì)菌，都能產(chǎn)生物塑料PHA。它們距離成為下一代生物制造技術(shù)的“接班人”又進(jìn)了一步，因?yàn)檫@些能在海水中快速生長(zhǎng)的細(xì)菌，至少解決了現(xiàn)有生物制造需要大量耗費(fèi)淡水的缺點(diǎn)。如今，海水可以代替淡水，參與生物制造了。

  并且，HalomonasTD的操作不需要在無(wú)菌條件下進(jìn)行。因?yàn)楸旧砀啕}、高堿的特性，讓它不易被染菌，可實(shí)現(xiàn)無(wú)滅菌發(fā)酵，可連續(xù)培養(yǎng)，這意味著生產(chǎn)制造成本將大大降低。

  “嗜鹽細(xì)菌HalomonasTD是一個(gè)可以滿(mǎn)足未來(lái)生物制造要求的底盤(pán)細(xì)胞。下一步就是工程改造了�！标悋�(guó)強(qiáng)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外已有20個(gè)生產(chǎn)和應(yīng)用PHA的企業(yè)，PHA的應(yīng)用包括藥品與化學(xué)、食品與養(yǎng)殖、生物移植、工業(yè)等，擁有現(xiàn)成的企業(yè)意味著開(kāi)發(fā)可以進(jìn)一步提速。

意外之喜，潛力無(wú)限的醫(yī)用價(jià)值

  用于開(kāi)發(fā)軟骨修復(fù)材料、神經(jīng)導(dǎo)管、人工食道，改善老年癡呆病情，減少鈣流失……嗜鹽細(xì)菌的醫(yī)用價(jià)值令科學(xué)世界遐想連篇。

  “這個(gè)PHA由于是生物合成的，具有生物相容性和生物降解性，加上良好的機(jī)械和加工性能，它被賦予了巨大的醫(yī)用價(jià)值�！标悋�(guó)強(qiáng)說(shuō)，與PLA、PLGA、PCL等傳統(tǒng)醫(yī)用植入材料相比，嗜鹽細(xì)菌制造的PHA具有更好的醫(yī)學(xué)性能。

  目前，PHA中的P4HB已經(jīng)作為手術(shù)縫線，在美國(guó)批準(zhǔn)進(jìn)入了臨床。此外，由于PHA具有多種結(jié)構(gòu)，還被看好用于開(kāi)發(fā)軟骨修復(fù)材料、神經(jīng)導(dǎo)管、人工食道等。

  在陳國(guó)強(qiáng)開(kāi)展的一項(xiàng)有關(guān)體內(nèi)降解的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，PHA家族中的一種微生物材料———PHBHHx，通過(guò)皮下植入體內(nèi)，6個(gè)月后，與傳統(tǒng)植入材料PLA、PHB相比，只有它保持了原型；也只有它的組織相容性最好，接觸面沒(méi)有炎癥。

  這說(shuō)明，這種微生物材料具備與體內(nèi)組織相容的特性，應(yīng)用性能優(yōu)于常見(jiàn)的PLA、PHB。

  能否將它用于開(kāi)發(fā)軟骨修復(fù)材料、神經(jīng)導(dǎo)管、人工食道？陳國(guó)強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)繼續(xù)往前推進(jìn)。

  在有關(guān)軟骨修復(fù)材料的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，PHBHHx多孔支架植入動(dòng)物體內(nèi)軟骨破損處，16周后，科研人員欣喜地觀察到，破損軟骨完全長(zhǎng)好。并且，這種材料80%的分子量在植入修復(fù)軟骨的過(guò)程中降解。

  前期，作為支架材料，讓軟骨長(zhǎng)上去；后期，自動(dòng)降解，排除了今后排異的可能。PHBHHx的這些特性，使其成為醫(yī)生夢(mèng)寐以求的軟骨破損修復(fù)的完美支架材料。

  在作為神經(jīng)導(dǎo)管的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)再次收獲驚喜。實(shí)驗(yàn)1個(gè)月后，PHBHHx神經(jīng)導(dǎo)管成功地促進(jìn)了神經(jīng)的再生。電生理分析證明，神經(jīng)導(dǎo)管促進(jìn)了神經(jīng)功能的恢復(fù)。并且，它在體內(nèi)的降解情況良好。

  在他們開(kāi)展的作為人工食道的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這一材料植入體內(nèi)53天后，食道再生成功。

  “我們開(kāi)始探究它如此快速促進(jìn)組織再生的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)過(guò)程中，它產(chǎn)生的降解產(chǎn)物———3-羥基丁酸(3HB)促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)�！标悋�(guó)強(qiáng)說(shuō)，這種微生物材料能快速促進(jìn)組織(軟骨、神經(jīng)、食道)再生，并較為長(zhǎng)久地保持植入骨架的機(jī)械性能和形狀，其降解產(chǎn)物3HB是促進(jìn)細(xì)胞快速生長(zhǎng)的原因。

  這是一個(gè)新線索。那么，是否意味著獲得3-羥基丁酸，就能用于促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)呢？這給下一步再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用開(kāi)發(fā)，提供了無(wú)限可能。

  與此同時(shí)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，3HB在動(dòng)物實(shí)現(xiàn)中，竟改善了老年癡呆小鼠的各項(xiàng)記憶指標(biāo)。科研人員發(fā)現(xiàn)，3HB的衍生物HBME能有效提升阿爾茲海默癥模型小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力，修復(fù)實(shí)驗(yàn)小鼠的認(rèn)知功能損傷，還能夠減輕小鼠的焦慮癥狀。

  進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HBME下調(diào)了ApoE(載脂蛋白，阿爾茲海默癥的遺傳危險(xiǎn)因子)和Casp3(介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的重要蛋白)的基因轉(zhuǎn)錄。

  收獲還不止這些，研究表明，3HB還能夠降低血清鈣濃度，減少血液中的鈣流失、促進(jìn)鈣沉積。換言之，它具有對(duì)抗骨質(zhì)疏松的潛力。目前，3HB已作為針對(duì)航天員骨質(zhì)疏松的候選藥物，隨“天舟一號(hào)”貨運(yùn)飛船飛到太空，開(kāi)展體外試驗(yàn)。

  隨著研究的深入，陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的線索越來(lái)越多，也越來(lái)越令人振奮：3HB及其衍生物HBME能作為一種補(bǔ)充能源替代葡萄糖，為細(xì)胞提供正常生理活動(dòng)和生存所必需的能量；HBME能保護(hù)線粒體功能，修復(fù)氧化損傷，這讓它與抗衰老聯(lián)系在了一起；它們通過(guò)下調(diào)ApoE和Casp3的基因轉(zhuǎn)錄水平，改善神經(jīng)元功能，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

  當(dāng)然，HBME作為治療阿爾茨海默癥的候選藥物，優(yōu)勢(shì)也十分明顯。它穿越血腦屏障的能力更強(qiáng)，而且副作用小(微生物生產(chǎn)、生物體內(nèi)物質(zhì))、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便(轉(zhuǎn)化步驟少)。

  潛力無(wú)限，那安全性如何呢？陳國(guó)強(qiáng)團(tuán)隊(duì)以健康小鼠為研究對(duì)象，給予3HB的單酯衍生物，在給藥劑量高達(dá)每公斤體重每小時(shí)2.14克時(shí)，觀察到輕度胃腸道不適，未見(jiàn)其他毒副作用。從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)看，懷孕大鼠從妊娠早期全程接受灌胃，給予每公斤體重每小時(shí)2克3HB的單酯衍生物處理，未見(jiàn)胎盤(pán)受到任何不良影響。從肝臟實(shí)驗(yàn)看，3HB在體內(nèi)代謝后，最后分解為二氧化碳和水。

  這些實(shí)驗(yàn)無(wú)疑顯著增加了3HB、HBMB的成藥潛力。盡管一切還在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，但這個(gè)工業(yè)生物技術(shù)的探究之旅無(wú)疑已打開(kāi)生命探索的新大門(mén)。

  陳國(guó)強(qiáng)表示，“新的工業(yè)生物技術(shù)可以制造出各種材料和藥物，從未來(lái)工業(yè)生物技術(shù)看醫(yī)學(xué)，將給我們很多展望的新空間和值得期待的新可能�！�