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  高分子納米藥物向臨床轉(zhuǎn)化主要面臨以下三個(gè)問(wèn)題：一是缺乏合適的藥物輸送體系來(lái)精確地控制藥物組成和載體結(jié)構(gòu)以確保藥物載藥量和釋放行為不受批次的影響；二是缺少體內(nèi)直接監(jiān)測(cè)藥物而不依賴于其它成像試劑的手段；三是缺少合適的腫瘤動(dòng)物模型進(jìn)行有效藥物療效評(píng)價(jià)和篩查。傳統(tǒng)細(xì)胞株建立的腫瘤模型因缺乏異質(zhì)性，不能真實(shí)地反應(yīng)癌癥組織的微環(huán)境。人源腫瘤異種移植模型(Patient-derived tumor xenografts，PDX)是將病人的新鮮腫瘤組織在無(wú)菌條件下切成10–20 mm3腫瘤塊并迅速植入免疫缺陷小鼠內(nèi)所構(gòu)建，能夠較好地保留腫瘤的異質(zhì)性和分子多樣性，從而能精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)納米藥物的臨床效果。

  近日，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所的周東方副研究員(黃宇彬研究員課題組)、陳學(xué)思研究員，國(guó)家納米中心梁興杰研究員共同合作(共同通訊)，合成了一種主鏈雙藥鏈消除高分子(DDBSP)，并自組裝成納米藥物(DD-NP)用于人源肺鱗癌異種移植模型(PDLC)的精準(zhǔn)診斷治療。順鉑是鉑類(lèi)抗癌藥物中最具代表性的，具有廣譜抗癌性，用于臨床治療卵巢癌，肺癌、頭頸癌、口腔癌等，其主要作用機(jī)制是通過(guò)與DNA交聯(lián)影響其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。但是臨床上順鉑等鉑藥的嚴(yán)重毒副作用和先天或獲得性耐藥性極大的限制了其化療效用并增加了后期治療的難度。而納米藥物控制釋放體系，能夠延長(zhǎng)藥物血液循環(huán)時(shí)間，控制釋放降低藥物的毒副作用，通過(guò)“EPR效應(yīng)”在腫瘤部位被動(dòng)靶向蓄積藥物。因此，依據(jù)順鉑毒性和耐藥性的產(chǎn)生機(jī)制，針對(duì)性地設(shè)計(jì)合成新型納米鉑藥體系是解決癌癥臨床治療上順鉑等鉑藥的嚴(yán)重毒副作用以及更為迫切的耐藥性問(wèn)題的關(guān)鍵。

  在各級(jí)部委和中國(guó)科學(xué)院的大力支持下，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)所的研究人員大力開(kāi)發(fā)了一系列基于鉑類(lèi)藥物的高分子載藥體系，包括Advanced Healthcare Material 5 (2016) 2493–2499、Journal of Controlled Release 235 (2016) 125–133、Journal of Controlled Release 173 (2014) 11–17、 Biomaterials 33 (2012) 8657-8669、Biomaterials 32 (2011) 7732–7739、Biomaterials 33 (2012) 6507–6519、Biomaterials 35 (2014) 3851–3864 等。

  在上述的研究基礎(chǔ)上，近來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)一種劇毒的傳統(tǒng)中藥斑蝥素及其衍生物去甲基斑蝥素(DMC)(一類(lèi)磷酸蛋白酶PP2A抑制劑) 能夠通過(guò)抑制PP2A 活性阻斷鉑藥化療引起的DNA損失修復(fù)機(jī)制，最終與鉑藥產(chǎn)生很好的協(xié)同效應(yīng)并逆轉(zhuǎn)腫瘤順鉑耐藥性(Advanced Healthcare Material 2 (2013) 822–827)。斑蝥素是從南方大斑蝥或黃黑小斑蝥蟲(chóng)中提取的中藥，成人的致死量一般低于60 mg，其毒性主要體現(xiàn)在肝損傷甚至壞死和腎小球?yàn)V過(guò)功能下降。為了將兩種藥物協(xié)同使用并降低其毒性，研究人員充分發(fā)揮了中西藥結(jié)合的思想，基于上述兩類(lèi)化療藥物的最佳協(xié)同作用比(1: 2)，首先合成了四價(jià)鉑前藥的雙藥單體(Pt(IV)-1)。隨后將Pt(IV)-1作為疏水聚合單體與乙二胺通過(guò)縮聚反應(yīng)引入到高分子主鏈并用聚乙二醇(PEG)封端，最后自組裝制備得到主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物(DD-NP)。

  該主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物制備簡(jiǎn)便，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單明確，在細(xì)胞內(nèi)還原性和弱酸性的微環(huán)境下，DD-NP會(huì)發(fā)生主鏈鏈消除反應(yīng)，同時(shí)釋放出活性的二價(jià)順鉑以及DMC，協(xié)同作用殺死癌細(xì)胞，因此其既是可控傳輸載體還是聯(lián)合納米前藥。

主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物的DMCT和PDLC抗癌作用機(jī)制示意圖

  細(xì)胞水平ELISA、Western blot和免疫熒光的實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明DD-NP 中DMC能夠有效抑制細(xì)胞PP2A活性，激活下游的Akt通路，并阻斷二價(jià)順鉑交聯(lián)DNA所激起的DNA損傷修復(fù)機(jī)制。在動(dòng)物腫瘤模型上，不管是在傳統(tǒng)的U14宮頸癌模型還是人源化的PDLC模型中DD-NP都表現(xiàn)出了優(yōu)異的腫瘤抑制能力，并極大地降低了兩種小分子藥物的相關(guān)毒性。給藥后腫瘤組織的免疫熒光、H&E和TUNEL染色、腫瘤細(xì)胞內(nèi)鉑蓄積、Pt-DNA加和物等都驗(yàn)證了DD-NP在PDLC模型治療上的協(xié)同作用。由于Pt(IV)-1是作為聚合單體引入到高分子主鏈中，DD-NP具有較高的鉑含量(> 10wt%)。鉑是重金屬，從而DD-NP可以利用藥物介導(dǎo)CT(DMCT)成像直接對(duì)納米藥物的體內(nèi)分布實(shí)現(xiàn)時(shí)間和空間上的有效自追蹤，實(shí)現(xiàn)診療一體化。給藥后通過(guò)micro-CT成像可清晰觀察到小鼠體內(nèi)鉑藥的白色點(diǎn)狀分布，且離體組織中鉑的CT信號(hào)值與ICP-MS測(cè)定鉑的絕對(duì)含量趨勢(shì)相一致，驗(yàn)證了DMCT的可靠性。

  該主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物在一定程度上突破了高分子納米藥物向臨床轉(zhuǎn)化的三大瓶頸：

• (1)藥物間的最佳協(xié)同作用比例精確確定，不受制備批次影響；

• (2)藥物作為單體直接參與聚合，藥物含量高，可利用DMCT成像而不借助于其它成像試劑直接地追蹤納米藥物的體內(nèi)分布，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷治療；

• (3)在具有較高腫瘤異質(zhì)性和分子多樣性的PDX模型上，該納米藥物同樣表現(xiàn)出優(yōu)異的抑瘤效果。

  這樣一種主鏈雙藥鏈消除高分子納米藥物在腫瘤診療一體化和個(gè)體化治療中極具臨床轉(zhuǎn)化前景。

  以上研究成果以“Dual drug backboned shattering polymeric theranostic nanomedicine for synergistic eradication of patient-derived lung cancer”為題發(fā)表在Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.201706220)上，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所叢雨微博士與中科院化學(xué)所肖海華研究員為共同第一作者，論文得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和吉林省科學(xué)技術(shù)廳項(xiàng)目支持。

  論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201706220/full