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  化療是目前治療癌癥最有效的手段之一，許多化療藥物（如阿霉素、順鉑和喜樹堿等）的主要作用部位是細胞核。然而，在耐藥癌細胞質(zhì)膜和核膜上存在的藥物外排轉(zhuǎn)運體（DETs）會減少化療藥物在細胞中的攝取量，并導致化療藥物難以進入細胞核，這是化療失敗的主要原因之一。盡管有一些方法可以增加細胞對化療藥物的攝取，但是目前仍缺乏一種可以在耐藥細胞中同時實現(xiàn)細胞質(zhì)和細胞核藥物遞送的可靠方法。

  受到“特洛伊木馬”的啟發(fā)，東南大學生物科學與醫(yī)學工程學院、生物電子學國家重點實驗室吳富根教授課題組與美國密歇根大學陳戰(zhàn)教授合作，采用之前合成的超亮綠色熒光有機硅點（OSiNDs，熒光量子產(chǎn)率：~100%。相關工作發(fā)表于：Nano Lett. 2018, 18, 1159）與嵌段高分子（聚乙二醇-聚谷氨酸鈉，PEG-PLE）及吲哚菁綠（ICG）組裝，形成了可光控釋放藥物的仿“特洛伊木馬”納米膠（SiPING）。該工作以常用的化療藥物阿霉素（Dox）為模型，將其包裹在納米膠中。結(jié)果證實，包裹在納米膠中的Dox不僅可以逃過細胞質(zhì)膜上DETs的外排作用，同時在光照后也可以躲避核膜上的DETs，從而進入細胞核發(fā)揮藥效，有效對抗了腫瘤細胞的耐藥性（如圖1所示）。

圖1 SiPING像“特洛伊木馬”一樣，可以越過細胞質(zhì)膜上的DETs，將藥物分子Dox遞送到細胞中，然后光控釋放藥物，實現(xiàn)細胞核的藥物遞送，從而克服癌細胞的耐藥性。

  如圖2所示，所合成SiPING光照前是39 nm左右的球型結(jié)構(gòu)，因為含有OSiNDs，所以具有很強的綠色熒光。光照后，由于ICG降解，導致SiPING會變成12 nm左右的小顆粒，同時可以快速且大量釋放藥物分子Dox。由于所含ICG的量較低，所以低濃度下，SiPING不會引起溶液溫度升高，也不會產(chǎn)生很多的單線態(tài)氧。

圖2（a）SiPING光照前的示意圖。（b）SiPING的透射電子顯微鏡圖，白色箭頭指向納米膠中所含的OSiNDs。（c）SiPING的粒徑分布統(tǒng)計圖。（d）SiPING的熒光激發(fā)和發(fā)射光譜圖。（e）SiPING光照后的示意圖。（f）SiPING光照后的透射電子顯微鏡圖。（g）SiPING光照后的粒徑分布統(tǒng)計圖。（h）SiPING光照前后的吸收光譜圖。圖中“IR”為光照。（i）SiPING的升溫曲線。（j）SiPING的單線態(tài)氧產(chǎn)生能力。（k）SiPING的組裝機制。（l）光照前后Dox從Dox@SiPING中釋放的動力學。

  如圖3所示，不同于游離Dox，包裹在納米膠中的Dox可以躲避細胞膜上的DETs，通過內(nèi)吞進入細胞，實現(xiàn)了在耐藥癌細胞中的大量富集。被內(nèi)吞的Dox@SiPING分布在細胞質(zhì)中，并且其藥物釋放速率緩慢，Dox不會富集在細胞核內(nèi)，所以光照前對細胞的毒性很低。光照后，SiPING粒徑變小，同時，大量的Dox快速地從納米膠中釋放出來。盡管細胞核膜上也有DETs，但是Dox仍然進入了細胞核，這可能是如下原因造成的：（1）光照觸發(fā)Dox分子釋放的數(shù)量多，速度快，超過了細胞核上DETs外排藥物的能力;（2）光照時，納米膠中的ICG可能產(chǎn)生局部熱，并引起局部活性氧水平升高，這可能減弱細胞核上藥物外排轉(zhuǎn)運體外排藥物的能力。最后，Dox到達了細胞核，與DNA、RNA作用，實現(xiàn)了對耐藥癌細胞的有效殺傷。

圖3 （a）經(jīng)過不同藥物處理后的MCF-7/ADR細胞的熒光共聚焦顯微圖。（b）經(jīng)過不同藥物處理后的MCF-7/ADR細胞的流式細胞術統(tǒng)計結(jié)果。（c）不同藥物處理對MCF-7/ADR細胞活力的影響。（d）不同藥物處理對MCF-7/ADR細胞凋亡水平的影響。（e）Dox@SiPING處理過的MCF-7/ADR細胞光照前后的共聚焦顯微圖。

  如圖4所示，Dox@SiPING在體內(nèi)具有良好的腫瘤靶向性。光照后，具有較好的抗癌效果，同時具有良好的生物安全性。

圖4 （a）荷瘤小鼠尾靜脈注射Dox或Dox@SiPINGs不同時間后的體內(nèi)熒光圖。（b）圖a中腫瘤區(qū)域（白圈標記的位置）Dox通道熒光強度統(tǒng)計結(jié)果。（c）小鼠主要器官和腫瘤區(qū)域的藥物分布。（d）圖c中各器官和腫瘤區(qū)域熒光強度統(tǒng)計結(jié)果。（e）不經(jīng)或經(jīng)不同藥物處理后的腫瘤的生長曲線。（f）不經(jīng)或經(jīng)不同藥物處理后，小鼠體重變化曲線。（g）不經(jīng)或經(jīng)不同藥物處理后小鼠存活率統(tǒng)計結(jié)果。（h）腫瘤切片H&E染色照片。

  相關研究成果以題為“Smart Supramolecular “Trojan Horse”-Inspired Nanogels for Realizing Light-Triggered Nuclear Drug Influx in Drug-Resistant Cancer Cells”在線發(fā)表在Advanced Functional Materials上，并被選為封面文章。東南大學的博士生陳曉凱和張曉東為該論文的共同第一作者，東南大學的吳富根教授和美國密歇根大學的陳戰(zhàn)教授為該論文的共同通訊作者，東南大學為第一完成單位。該工作得到了國家自然科學基金、江蘇省自然科學基金和東南大學研究生院科研基金等項目的大力支持。

  吳富根教授及其相關工作成果簡介：吳富根在清華大學化學系獲得學士（2006年）和博士（2011年）學位，在美國密歇根大學從事博士后訓練（2011-2013年）。2013年2月加入東南大學生物科學與醫(yī)學工程學院（同年4月被評為教授，同年12月被評為博士生導師）。課題組主要從事亞細胞成像及診療，生化檢測，以及納米藥物等相關研究。目前總共發(fā)表SCI論文110篇，其中以第一/通訊作者發(fā)表J. Am. Chem. Soc., Nano Lett., Adv. Funct. Mater., Biomaterials, Small和J. Control. Release等論文75篇（其中影響因子大于7的30余篇）。

  論文連接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201807772