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  南京大學(xué)物理學(xué)院王煒教授、曹毅教授研究團隊在力化學(xué)的分子機制方面取得新進展，提出通過機械力穩(wěn)定馬來酰亞胺-巰基化學(xué)鍵的新方式，在單分子和宏觀層面闡釋了這一反應(yīng)的分子物理化學(xué)機理，并成功通過利用超聲力處理提高了抗體偶聯(lián)藥物的穩(wěn)定性，相關(guān)結(jié)果以“Maleimide–thiol adducts stabilized through stretching”為題，于2018年2月4日發(fā)表在Nature Chemistry 上，論文的第一作者為南京大學(xué)物理學(xué)院博士后黃文茂，物理學(xué)院的秦猛教授也為課題的完成作出重要貢獻。

  馬來酰亞胺與巰基的偶聯(lián)反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)中構(gòu)筑蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)體。然而，由于存在競爭性的反邁克爾加成和巰基交換反應(yīng)，他們的反應(yīng)產(chǎn)物在體內(nèi)或者含有巰基的體系中并不穩(wěn)定，導(dǎo)致藥物的穩(wěn)定性和療效受限。在該項研究中，研究團隊聯(lián)合運用單分子力譜、單分子動力學(xué)分析和宏觀化學(xué)表征等創(chuàng)新方法，首次發(fā)現(xiàn)適當(dāng)大小的機械力可以加速馬來酰亞胺五元環(huán)的開環(huán)水解，這一反常的力化學(xué)過程會增加產(chǎn)物的力學(xué)和化學(xué)穩(wěn)定性，進而顯著地穩(wěn)定馬來酰亞胺-巰基偶聯(lián)體（圖一）。

圖一：馬來酰亞胺-巰基的力學(xué)特性。a, 馬來酰亞胺-巰基化學(xué)；b, 基于原子力顯微鏡單分子力譜方法研究來酰亞胺-巰基的力學(xué)特性；c, 標(biāo)準(zhǔn)力譜曲線；d, 不同反應(yīng)路徑下的力學(xué)特性。

  本研究工作的發(fā)現(xiàn)與原理論證提供了一種簡單而快速通過力調(diào)控化學(xué)反應(yīng)的思路，啟發(fā)我們可以通過力化學(xué)處理的方法生產(chǎn)具有高效穩(wěn)定性的馬來酰亞胺-巰基相關(guān)藥物。利用這些基本原理和方法，研究團隊還通過超聲力化學(xué)方法處理和制備了一種含有馬來酰亞胺-巰基偶聯(lián)體的抗癌藥物，經(jīng)過超聲力化學(xué)的簡單處理后，這一抗癌偶聯(lián)藥物的穩(wěn)定性有了顯著提高（圖二）。

圖二：超聲力處理增強抗體偶聯(lián)藥物的穩(wěn)定性。a, 含有馬來酰亞胺-巰基的抗體偶聯(lián)藥物反應(yīng)機理；b-c, ELISA表征和Western-blot表征證明經(jīng)過超聲處理后的抗體偶聯(lián)藥物具有更高的藥物穩(wěn)定性。

  他們預(yù)期這種方法可以廣泛應(yīng)用在藥物輸運、生物標(biāo)記、表面修飾和軟材料構(gòu)建等生物醫(yī)學(xué)和生物材料領(lǐng)域。更重要的是，這一反常的機械力增強化學(xué)鍵穩(wěn)定性的研究思路可以啟發(fā)更多的關(guān)于力作為一個“生產(chǎn)”而不是“破壞”因子的研究。相關(guān)研究正在進行之中。

  該工作發(fā)表后第一時間被知名科學(xué)網(wǎng)站“Chemistry World”以 “Forceful treatment stabilizes drug antibody-linkages”為題報道，并受到曼徹斯特大學(xué)知名學(xué)者Guillaume De Bo教授的高度評價。

  該工作得到人工微結(jié)構(gòu)科學(xué)與技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心、固體微結(jié)構(gòu)物理國家重點實驗室和腦科學(xué)研究中心的支持，中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費、國家自然科學(xué)基金、科技部973計劃以及南京大學(xué)登峰人才計劃的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-018-0209-2