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  5月20日，《自然-生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）在線(xiàn)發(fā)表華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、國(guó)家納米藥物工程技術(shù)研究中心楊祥良教授、甘璐教授團(tuán)隊(duì)及同濟(jì)醫(yī)學(xué)院&中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授合作完成的研究論文“The softness of tumour-cell-derived microparticles regulates their drug-delivery efficiency”。

  納米藥物由于具有滲透與滯留增強(qiáng)效應(yīng)（EPR）、智能響應(yīng)性、可靶向修飾、不同作用機(jī)制藥物共輸運(yùn)等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤精準(zhǔn)治療和診療一體化方面受到極大關(guān)注。但如何進(jìn)一步提高抗腫瘤納米藥物的靶向輸送效率和臨床治療效果仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

  對(duì)此，楊祥良教授團(tuán)隊(duì)近年來(lái)提出抗腫瘤納米藥物靶向策略的“五得原則”，即跑得動(dòng)（long circulation）、停得下（targeting）、鉆得深（penetration）、進(jìn)得去（internalization）和放得出（releasing），并開(kāi)展了系列研究。大量研究表明，納米載藥系統(tǒng)的納米特征如大小、形貌、表面電荷、表面親疏水性等深刻影響納米藥物的體內(nèi)過(guò)程，如血漿蛋白調(diào)理、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬、腫瘤部位富集和出血管、腫瘤組織深部穿透、腫瘤細(xì)胞攝取和藥物響應(yīng)性釋放等，最終對(duì)納米藥物的治療效果和安全性產(chǎn)生決定性影響。但是相較于這些納米特性，納米載藥系統(tǒng)的力學(xué)性能，如軟硬度、可變形性等對(duì)納米藥物的PK、PD行為影響及機(jī)制遠(yuǎn)未被揭示。

  微顆粒（Microparticles, MPs）是細(xì)胞受到刺激或者凋亡時(shí)釋放的一種100-1000 nm的囊泡結(jié)構(gòu)，由于生物相容性高、免疫原性低、靶向性等特點(diǎn)可用做藥物的載體。黃波教授課題組早在2009年在國(guó)際上率先對(duì)腫瘤細(xì)胞來(lái)源微顆粒負(fù)載抗腫瘤藥物展開(kāi)研究，證實(shí)其具有良好的抗腫瘤效果，并已應(yīng)用于臨床。本研究利用黃波教授與汪寧教授課題組發(fā)展的軟三維纖維蛋白膠篩選、培養(yǎng)腫瘤再生細(xì)胞（tumor-repopulating cells, TRCs）技術(shù)，制備了TRCs來(lái)源的微顆粒（3D-MPs），與普通腫瘤細(xì)胞來(lái)源微顆粒（2D-MPs）相比，3D-MPs負(fù)載不同抗腫瘤藥物及在多種腫瘤模型上均證實(shí)其抗腫瘤作用顯著增強(qiáng)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)載藥3D-MPs在腫瘤部位高度富集，且通過(guò)多種腫瘤模型（體外3D球模型、皮下瘤模型、腫瘤皮窗模型及斑馬魚(yú)腫瘤模型）證實(shí)3D-MPs具有更強(qiáng)的穿透腫瘤血管進(jìn)入腫瘤深部的能力，且更容易被TRCs攝取。利用原子力顯微鏡測(cè)定MPs楊氏模量發(fā)現(xiàn)，與2D-MPs相比，3D-MPs更加柔軟，更易變形。MPs蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)骨架蛋白cytospin-A等參與了MPs的軟硬度調(diào)節(jié)。通過(guò)小分子化學(xué)藥物或cytospin-A siRNA調(diào)節(jié)MPs的軟硬度證實(shí)軟硬度直接影響載藥MPs的體內(nèi)過(guò)程及抗腫瘤作用。該研究揭示了納米藥物的力學(xué)特性對(duì)其PK、PD行為的深刻影響，為發(fā)展抗腫瘤藥物的高效遞送系統(tǒng)提供了新的思路。

  Nature Biomedical Engineering是生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域最頂尖的雜志，華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生梁清樂(lè)、別娜娜及博士后雍土瑩為該論文的共同第一作者。人工智能與自動(dòng)化學(xué)院石曉龍教授、生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院賈海波教授等參與了該項(xiàng)研究。生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院汪寧教授和武漢光電國(guó)家研究中心張智紅教授等給予了有益的討論和幫助。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研究計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-019-0405-4