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  2019年4月22日，東南大學趙遠錦教授課題組將微流控技術與金屬有機骨架化合物（MOFs）結(jié)合起來，通過微流控電噴（microfluidic electrospray）的方法，制備了一種含煙酸的MOFs水凝膠微膠囊材料。這種微膠囊以海藻酸鹽水凝膠為殼，以銅-煙酸或鋅-煙酸MOFs為核，可根據(jù)感染程度控制鈣離子、銅離子、鋅離子的釋放速度，發(fā)揮抗菌、抗氧化等作用，可作為促進傷口愈合的輔助材料應用于生物醫(yī)學領域。以題為“Microfluidic Electrospray Niacin Metal-Organic Frameworks Encapsulated Microcapsules for Wound Healing” 發(fā)表在Research上（Research, 2019, 6175398, DOI: 10.34133/2019/6175398）。

  慢性難愈合創(chuàng)面病程長，嚴重影響病人生活質(zhì)量，給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔。銅離子和鋅離子是維持機體生理活動的必需元素，并且人們證實了，這兩種離子可以通過促進血管再生、膠原沉積以及抗氧化等作用加速創(chuàng)面愈合。雖然銅/鋅鹽及其氧化物的應用可以改善療效，但患者面臨著銅/鋅離子毒性增加的風險，如干擾鈣離子的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，破壞DNA并產(chǎn)生活性氧。因此，需要控制銅/鋅離子的緩慢釋放以降低離子毒性的風險。

  金屬有機骨架（MOFs）是一類由金屬離子和有機配體組成的配位晶體聚合物，已被廣泛應用于化學、環(huán)境、能源、傳感和生物醫(yī)學等領域。雖然MOFs可根據(jù)其可控的化學和物理特性來儲存和釋放銅/鋅離子，但是基于銅的MOFs或鋅的MOFs在組織液等含蛋白質(zhì)的溶液中不穩(wěn)定，嚴重影響它們在傷口愈合中的作用。因此，涂覆或包封水凝膠的策略已經(jīng)被用來改善它們的穩(wěn)定性以解決這一問題。然而，這種方法中MOFs在水凝膠內(nèi)隨機包裹和分布，在實際應用中難以實現(xiàn)銅/鋅離子的可控制和程序化釋放。此外，有機配體的生物相容性極大地限制了它們在生物醫(yī)學方面的應用。因此，我們提出通過微流體電噴技術制備一種可控釋且生物相容性極佳的包裹新型煙酸MOF的水凝膠微膠囊。

  東南大學趙遠錦教授團隊使用雙乳液毛細管微流控電噴系統(tǒng)，成功制備了以海藻酸鹽水凝膠為殼、以煙酸-銅或煙酸-鋅MOF為核的微膠囊（圖1）。將內(nèi)毛細管植入準錐形毛細管，組裝成雙乳液微流控裝置。

圖1   煙酸MOFs微膠囊的制備及應用示意

  內(nèi)相的煙酸溶液和醋酸鋅溶液/醋酸銅溶液從雙乳液微流控裝置的內(nèi)相管流入，外相的海藻酸鈉溶液從外層錐形管流入。由于低雷諾數(shù)和水動力聚焦效應，內(nèi)相的MOFs前驅(qū)體溶液可以形成層流，并在與外相流體的結(jié)合處被海藻酸鈉溶液包裹。然后在電場作用下，流體被剪切成球并噴入氯化鈣溶液中。鈣離子與海藻酸鈉迅速固化形成微膠囊的殼層，在這個過程中，核內(nèi)的醋酸銅/醋酸鋅與煙酸原位反應生成MOFs。通過調(diào)節(jié)電場強度等參數(shù)，微膠囊的尺寸可以精確控制（圖2）。

圖2  煙酸銅-MOFs微膠囊的制備流程

  為了實現(xiàn)未來煙酸MOFs微膠囊在生物醫(yī)學領域中的應用，團隊首先根據(jù)生物相容性，篩選出了最佳的醋酸銅/醋酸鋅濃度，用于后續(xù)實驗，以保證體內(nèi)應用的安全性。隨后，研究團隊檢測了煙酸MOF微膠囊的抗菌活性以及抗氧化能力。研究發(fā)現(xiàn)，生物安全濃度的煙酸-鋅MOFs微膠囊并未表現(xiàn)出抗菌能力，但是煙酸-銅MOFs微膠囊依舊表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌性能，可能與緩釋的銅離子能直接破壞細菌膜有關（圖3）。

圖3  不同類型煙酸MOFs微膠囊的抗菌性能

  此外，微膠囊內(nèi)包裹煙酸-鋅MOFs或煙酸-銅MOFs均可保護細胞免受氧化應激損傷，且煙酸-銅MOFs及煙酸-鋅MOFs聯(lián)合包裹效果更好（圖4），可能與銅/鋅離子激活細胞內(nèi)超氧化物歧化酶有關。

圖4  不同類型煙酸MOFs微膠囊的抗氧化性能

  最后，團隊將煙酸-銅/鋅MOFs微膠囊用于感染性皮膚全層缺損的動物模型，驗證其在促進慢性創(chuàng)面愈合中的應用價值。結(jié)果顯示，用煙酸-MOFs微膠囊治療7天后，創(chuàng)面的愈合速率顯著快于對照組，且同時包裹煙酸-鋅MOFs和煙酸-銅MOFs的微膠囊比各自單獨使用的愈合速率更快（圖5）。

圖5  MOFs微膠囊對感染性全層皮膚缺損模型創(chuàng)面愈合的影響

  團隊進一步分析創(chuàng)面愈合機制，發(fā)現(xiàn)包裹MOFs后可減輕炎癥反應、促進膠原沉積和肌成纖維細胞化（圖6）。這些結(jié)果表明煙酸MOFs微膠囊的抗菌、抗氧化等功能可以有效促進慢性創(chuàng)面愈合。

圖6  MOF微膠囊促進創(chuàng)面愈合過程的生物學機制

  趙遠錦教授團隊利用微流控電噴技術研制用于促進慢性創(chuàng)面愈合的多功能煙酸MOFs微膠囊。所制備的煙酸MOFs微膠囊可以智能、可控、程序化地釋放鈣、銅、鋅離子，且具有良好的生物相容性、抗菌以及抗氧化能力�？赏ㄟ^減輕炎癥反應、促進膠原沉積和肌成纖維細胞化等機制有效加快慢性創(chuàng)面愈合速度。這種煙酸MOFs微膠囊具有良好的臨床應用前景。

  論文鏈接：https://spj.sciencemag.org/research/2019/6175398/