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  髓系抑制性細(xì)胞（MDSCs）是一群髓系來源具有抑制功能的天然免疫細(xì)胞，是腫瘤免疫抑制微環(huán)境的主要誘因之一，不僅抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，還會(huì)直接促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。多種細(xì)胞因子與其受體聯(lián)合作用誘導(dǎo)了MDSCs的擴(kuò)增，募集，和活化。阻斷單一特異性受體或細(xì)胞因子效果有限，并且會(huì)導(dǎo)致代償性的募集可替代的免疫抑制細(xì)胞群。如何通過更加有效且安全的方式實(shí)現(xiàn)MDSCs的抑制，同時(shí)避免機(jī)體的代償性反應(yīng)是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的一大難題。

  針對這一問題，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種仿生納米粒子，不僅能夠有效的抑制MDSCs的擴(kuò)增、募集和活化，還能夠避免機(jī)體代償作用，從而有效的緩解免疫抑制微環(huán)境，增加腫瘤浸潤的T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑α-PD-1的抗腫瘤治療效果。該仿生納米粒子是以可降解高分子聚合物納米顆粒poly(lactic-co-glycolic acid) polymeric nanoparticles （PLGA NPs）為內(nèi)核，并以活化的中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜為外殼。仿生納米粒子繼承了中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜表面的受體，并賦予了它吸附細(xì)胞因子和粘附血管的能力。其可抑制腫瘤導(dǎo)致的MDSCs在骨髓中的擴(kuò)增，向外周淋巴器官的和腫瘤組織的募集，以及在腫瘤組織中的活化。

圖1. 仿生納米粒子抑制MDSCs擴(kuò)增、募集和活化示意圖。

  該團(tuán)隊(duì)利用黑色素瘤（B16F10）和乳腺癌（4T1）荷瘤小鼠模型通過流式細(xì)胞儀檢測證實(shí)仿生納米粒子可以抑制MDSCs的骨髓擴(kuò)增，外周淋巴器官和腫瘤的浸潤，同時(shí)有效的避免機(jī)體代償性反應(yīng)。腫瘤免疫抑制微環(huán)境的緩解增加了T淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤。

圖2. 仿生納米粒子有效抑制MDSCs的骨髓擴(kuò)增，腫瘤和外周淋巴器官募集。

圖3. 仿生納米粒子增加T淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤。

  團(tuán)隊(duì)通過仿生納米粒子與免疫檢查點(diǎn)抑制劑α-PD-1聯(lián)合治療，最終證明仿生納米粒子對腫瘤免疫抑制微環(huán)境的緩解顯著增強(qiáng)了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果并延長了荷瘤小鼠的存活時(shí)間。

圖4. 仿生納米粒子聯(lián)合α-PD-1治療延長荷瘤小鼠生存時(shí)間。

  該團(tuán)隊(duì)利用中性粒細(xì)胞和MDSCs表面受體的相似性設(shè)計(jì)了一個(gè)仿生納米海綿，通過對MDSCs擴(kuò)增、募集和活化相關(guān)細(xì)胞因子的吸附，限制了MDSCs的數(shù)量和抑制性功能，從而有效的緩解腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。該策略為克服目前臨床上免疫治療耐藥性提供了新思路。

  本研究以Pseudoneutrophil Cytokine Sponges Disrupt Myeloid Expansion and Tumor Trafficking to Improve Cancer Immunotherapy為題發(fā)表于Nano Letters，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)為該論文第一單位，博士生李舒雅為文章第一作者，王育才教授為論文通訊作者。本項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中央高校基礎(chǔ)研究基金、廣東省生物醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放項(xiàng)目的資助和支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.9b03753