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  近日，哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》上發(fā)表實(shí)驗(yàn)論文“Complexation-Induced Resolution Enhancement of 3D-Printed Hydrogel Constructs”。該研究提出了一種新型水凝膠打印方式，在不改變原有3D打印設(shè)備硬件與打印參數(shù)的基礎(chǔ)上，通過材料的電荷絡(luò)合作用成倍提升了3D打印結(jié)構(gòu)的分辨率，且具有各向同性等特性。該方法被命名為“收縮打�。⊿hrinking Printing）”，在帶有凈電荷的水凝膠中通用，可廣泛應(yīng)用于擠出式打印、犧牲式打印、同軸打印等各類3D打印技術(shù)制備的水凝膠結(jié)構(gòu)中。

  水凝膠3D打印技術(shù)目前在生物醫(yī)學(xué)中已得到廣泛應(yīng)用，然而，現(xiàn)有的方法構(gòu)建的組織與結(jié)構(gòu)分辨率仍然較低。因此為了提高打印精度，我們常需要更新打印機(jī)硬件或調(diào)整墨水的性能，耗費(fèi)成本較高、難度較大。盡管有一些其他的水凝膠打印方法，例如雙光子聚合等可以實(shí)現(xiàn)較高的打印分辨率，但它們的儀器系統(tǒng)通常非常復(fù)雜，從而限制了廣泛應(yīng)用。

圖1. a, 水凝膠電荷絡(luò)合實(shí)現(xiàn)收縮的原理示意圖；b, HAMA水凝膠在殼聚糖溶液中收縮前后的照片；c, HAMA水凝膠收縮前后的直徑、高度與體積的變化；d, HAMA水凝膠在高氯酸溶液（pH = 1.0）、不同分子量的殼聚糖乙酸水溶液（pH = 4.7）以及季銨鹽殼聚糖水溶液（pH=7.4）中的收縮情況。

  本文提出了一種提高水凝膠3D打印產(chǎn)物分辨率的新方法“收縮打印”，該方法無需調(diào)整打印機(jī)硬件或墨水性能，只需要將制備好的結(jié)構(gòu)在特定溶液中浸泡一段時(shí)間，便可以完成精度的不同程度提升。研究者選用了常用的帶負(fù)電的墨水，包括HAMA（甲基丙烯酸酐化透明質(zhì)酸）、GelMA（甲基丙烯酸酐化明膠）和alginate（海藻酸），在通過3D打印構(gòu)建了各種三維結(jié)構(gòu)后將其浸泡于帶正電的殼聚糖或季銨鹽殼聚糖溶液中。隨著時(shí)間的推移，正電荷擴(kuò)散進(jìn)入水凝膠與其內(nèi)部負(fù)電荷產(chǎn)生絡(luò)合作用，并將水分子排擠出水凝膠外，實(shí)現(xiàn)了3D打印水凝膠結(jié)構(gòu)的體積縮小與分辨率提升。研究者對該技術(shù)的普遍性進(jìn)行了進(jìn)一步驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)帶正電的生物墨水構(gòu)建的3D打印結(jié)構(gòu)同樣可以在帶負(fù)電的聚陰離子溶液中收縮。

圖2. a,擠出式打印的水凝膠結(jié)構(gòu)收縮示意圖；b,擠出打印的HAMA水凝膠結(jié)構(gòu)在殼聚糖溶液中隨著時(shí)間推移發(fā)生收縮，包括(c)六邊形對邊距離及(d)水凝膠臂直徑。

  除了擠出式打印的水凝膠結(jié)構(gòu)可通過該方法進(jìn)行精度提升外，研究團(tuán)隊(duì)還在犧牲式打�。ɑ赑luronic F127或polycaprolactone [PCL]）的結(jié)構(gòu)及同軸打印的管道中進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)管道內(nèi)徑最小可以收縮到原來的1/8，可用于構(gòu)建毛細(xì)血管等精細(xì)結(jié)構(gòu)。

圖3. “收縮打印”在犧牲式水凝膠打印中的應(yīng)用。

圖4. “收縮打印”在同軸打印中的應(yīng)用。

文末，研究者驗(yàn)證了MCF-7、C2C12、HUVECs等細(xì)胞在GelMA/HAMA水凝膠內(nèi)部的存活、鋪展與增殖等情況。研究表明，不同類型的細(xì)胞在水凝膠內(nèi)的生物學(xué)活性有較大的差異。持續(xù)時(shí)間較長的單次收縮對細(xì)胞的擠壓較大容易造成活性下降，因此研究者又提出了單次收縮時(shí)間較短的分次序列收縮，從而保護(hù)水凝膠內(nèi)細(xì)胞的活性與功能。

圖5. 單次一步收縮法與多次序列收縮法對水凝膠內(nèi)MCF-7細(xì)胞活性及增殖能力的影響。

  Nature Communications的編輯評價(jià)該文章：Three-dimensional (3D) hydrogel printing enables production of volumetric architectures but achieving good resolutions for miniaturized features remains challenging. Here the authors demonstrate shrinking of a printed structure by immersing a 3D-printed patterned hydrogel consisting of a hydrophilic polyionic polymer network in a solution of polyions of the opposite net charge。該技術(shù)有望在不久的將來進(jìn)一步優(yōu)化并在各領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

  哈佛醫(yī)學(xué)院/浙江大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士龔佳幸與哈佛醫(yī)學(xué)院/烏德勒支大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士Carl C. L. Schuurmans為本文的共同第一作者，哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授與烏德勒支大學(xué)Tina Vermonden教授為本文共同通訊作者。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14997-4