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  腫瘤引流淋巴結(jié)(tumor-draining lymph node, tdLN)是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的門戶，也是適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)生的始發(fā)部位。雖然引流淋巴結(jié)中富集有大量樹突狀細(xì)胞（DCs）和淋巴細(xì)胞，但持續(xù)過量的腫瘤分泌物刺激及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（T_Regs）積累，引發(fā)免疫耐受，抑制了DCs成熟及效應(yīng)T細(xì)胞活化擴增，無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃逸并轉(zhuǎn)移。因此，逆轉(zhuǎn)腫瘤引流淋巴結(jié)的局部免疫抑制，增強腫瘤抗原特異性的效應(yīng) T 細(xì)胞活化擴增，重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境，是改善腫瘤免疫治療效果亟待解決的科學(xué)問題。

  針對這一問題，中國海洋大學(xué)孔明教授團(tuán)隊采用納米復(fù)合自溶微針設(shè)計，以透明質(zhì)酸（HA）自溶微針為基質(zhì)，負(fù)載納米傳遞體，傳遞體表面裝配甘油單硬脂酸（GMS）修飾的透明質(zhì)酸（T-HA-GMS），表面連接 CD40蛋白抗體（αCD40），內(nèi)部包載免疫佐劑PolyI:C、相關(guān)抗原，結(jié)合αPD1復(fù)合給藥，構(gòu)建腫瘤引流淋巴結(jié)靶向疫苗。復(fù)合疫苗能夠自發(fā)調(diào)控疫苗輸送和特異性免疫應(yīng)答，逆轉(zhuǎn)腫瘤引流淋巴結(jié)免疫抑制，增強抗腫瘤效應(yīng)。

圖1. 功能化傳遞體通過微針經(jīng)皮給藥靶向tdLNs并誘導(dǎo)免疫應(yīng)答示意圖

  該團(tuán)隊利用黑色素瘤（B16F10）荷瘤小鼠模型通過激光共聚焦掃描顯微鏡定性觀察和細(xì)胞流式計數(shù)定量統(tǒng)計表明，復(fù)合傳遞體能明顯提高DCs細(xì)胞攝取量，促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)，減少T_Regs在tdLNs中累積，增加了效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤。

圖2. 復(fù)合傳遞體在器官中分布以及特異性抗體、細(xì)胞因子表達(dá)

  團(tuán)隊通過表面αCD40靶向設(shè)計實現(xiàn)了復(fù)合傳遞體淋巴靶向作用，并且避免了藥物在心臟、肝臟、脾臟以及腎臟中的首過效應(yīng)，促進(jìn)IFN-γ和 IL-2 的表達(dá)，更重要的是復(fù)合傳遞體能明顯的激起Th1型細(xì)胞免疫偏向。

圖3. 納米復(fù)合微針疫苗聯(lián)合αPD1治療延長荷瘤小鼠生存時間。

  該團(tuán)隊實現(xiàn)了傳遞體淋巴結(jié)靶向輸送、樹突狀細(xì)胞識別攝取及成熟、胞內(nèi)定位、抗原交叉呈遞、效應(yīng) T 細(xì)胞活化擴增及浸潤腫瘤，逆轉(zhuǎn)腫瘤引流淋巴結(jié)免疫抑制。在腫瘤免疫的研究和臨床應(yīng)用方面提供了新思路。

  本研究以Reverse immune suppressive microenvironment in tumor draining lymph nodes to enhance anti-PD1 immunotherapy via nanovaccine complexed microneedle為題發(fā)表于Nano research，中國海洋大學(xué)為該論文第一單位，博士生周忠政為文章第一作者，孔明教授為論文通訊作者，論文共同作者為中國海洋大學(xué)海洋生物材料研究團(tuán)隊帶頭人陳西廣教授。本項目得到了國家自然科學(xué)基金的資助。

  論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s12274-020-2737-5