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  脂質體是臨床轉化中最為成功的納米藥物，以Doxil、DaunoXome和Onivyde為代表的脂質體已在腫瘤治療中得到廣泛應用，這主要得益于脂質體能夠延長藥物血液循環(huán)時間、保護藥物不被降解、提高藥物腫瘤富集和降低毒副作用。但是，由于臨床實體瘤中存在復雜的生物屏障（諸如稠密的細胞外基質、較高的組織液壓、乏血管低灌注、排布致密的成熟血管內皮細胞），會阻礙納米藥物的腫瘤富集和深部滲透，使得這些脂質體在臨床實體瘤治療中沒有達到期望的療效。因此，探索設計脂質體的納米特性以跨越實體瘤生物障礙將能進一步增強脂質體的臨床療效。

  近日，浙江大學黃品同教授和申有青教授團隊聯(lián)合研發(fā)了一種主動運輸型脂質體（GCSDL），其能夠以響應性陽離子化觸發(fā)胞吞轉運作用主動跨越生物屏障，實現(xiàn)肝癌和胰腺癌的靶向富集和深部滲透遞藥，對多種肝癌和胰腺癌實體瘤模型均具有良好的治療效果。GCSDL是由谷胱甘肽（GSH）修飾的二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE-GSH）、氫化大豆卵磷脂和膽固醇組成，并荷載化療藥阿霉素（DOX）。DOPE-GSH能夠在γ-谷氨酰轉移酶（GGT）催化下發(fā)生谷氨酰轉移，實現(xiàn)GCSDL電勢由陰離子化轉變?yōu)殛栯x子化（圖1A）。GCSDL經(jīng)靜脈注射后，其磷脂雙分子層表面的GSH具有氨基酸離子對結構，使其在血液循環(huán)中保持負電勢，GSH多肽能夠降低網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)識別，賦予GCSDL良好的血液穩(wěn)定性和長循環(huán)特性。當GCSDL隨血液循環(huán)接觸腫瘤血管內皮細胞（TVEC）時，TVEC細胞膜上高度表達的GGT催化GCSDL陽離子化，誘發(fā)GCSDL以胞膜窖/囊泡介導的胞吞轉運作用主動運輸穿越TVEC進入腫瘤外圍，增強腫瘤富集；隨后，陽離子化的GCSDL經(jīng)過連續(xù)的胞膜窖/囊泡介導的胞吞轉運作用跨腫瘤細胞主動運輸?shù)侥[瘤實質，實現(xiàn)腫瘤深部滲透遞藥（圖1B）。

圖1. GCSDL的制備和遞藥機制示意圖。

  實驗結果顯示，在血管內皮細胞/腫瘤細胞共培養(yǎng)Transwell模型中，GCSDL以胞吞轉運作用快速穿越TVEC，進入下室被腫瘤細胞內吞；在體外3D腫瘤球模型中，GCSDL能夠高效的滲透完全整個腫瘤球。 在活體腫瘤血管滲透實時成像中（圖2），GCSDL可以快速從腫瘤血管主動運輸進入腫瘤外圍并逐漸深部滲透到腫瘤實質，而Doxil和電荷恒定的脂質體CCDL則較難穿越腫瘤血管、較少進入腫瘤組織。經(jīng)透射電鏡分析血管超微結構，靜脈注射GCSDL后，GCSDL觸發(fā)TVEC細胞內產(chǎn)生大量用于胞吞轉運的胞膜窖/囊泡。在皮下Huh7肝癌動物模型中，經(jīng)過三次給藥治療后，GCSDL實現(xiàn)了完全根除肝癌瘤塊，抗腫瘤療效顯著優(yōu)于Doxil；在原位BxPC3胰腺癌動物模型中，GCSDL能夠有效抑制胰腺癌的生長進展，抗腫瘤效果優(yōu)于一線化療藥吉西他濱。

圖2. GCSDL在活體腫瘤的實時滲透和腫瘤血管超微結構。

  該研究針對脂質體等納米藥物在臨床實體瘤中富集低和滲透差的問題，提出并驗證了胞吞轉運作用跨血管內皮細胞/腫瘤細胞的主動運輸策略，設計研發(fā)了一種主動運輸型脂質體GCSDL，克服實體瘤生物屏障，實現(xiàn)脂質體的實體瘤靶向富集和深部滲透，高效治療實體瘤。該研究成果以“Active Transportation of Liposome Enhances Tumor Accumulation, Penetration and Therapeutic Efficacy”為題在線發(fā)表于《Small》雜志。浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院黃品同教授、化學工程與生物工程學院生物納米工程中心申有青教授、周珠賢副教授為文章共同通訊作者，團隊成員王國偉博士后為文章第一作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃項目（No. 2018YFC0115900）、國家自然科學基金（No. 81527803、81420108018、21875211）和中國博士后基金（No. 2019M652116）的資助。

  參考文獻：Guowei Wang, Bihan Wu, Qunying Li, Siqin Chen, Xiaoqin Jin, Yajing Liu, Zhuxian Zhou*, Youqing Shen*, and Pintong Huang*. Active Transportation of Liposome Enhances Tumor Accumulation, Penetration and Therapeutic Efficacy. Small, 2020.

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202004172