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  作為由多種大分子構(gòu)成的多功能的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）不僅為細(xì)胞的生存及活動(dòng)提供必要的場(chǎng)所，更是通過(guò)多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為。所以，ECM代謝平衡是組織能夠發(fā)揮正常作用的有力保障。而一旦這種平衡被打破，細(xì)胞生物學(xué)行為將受到抑制，組織器官功能也將出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂。多項(xiàng)研究表明，ECM代謝失平衡在慢性炎癥性疾病中扮演了重要角色，其引發(fā)的組織功能紊亂，加速了疾病進(jìn)展。而目前還缺乏有效的臨床治療手段。因此，如何運(yùn)用生物材料學(xué)方法，從ECM代謝紊亂的機(jī)制出發(fā)，構(gòu)建一種理想的生物材料，調(diào)節(jié)組織ECM代謝平衡，促進(jìn)功能恢復(fù)，是一個(gè)值得探索的問(wèn)題。

  鑒于此，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院/上海市傷骨科研究所崔文國(guó)教授團(tuán)隊(duì)、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳亮教授團(tuán)隊(duì)和葡萄牙波爾圖大學(xué)Bruno Sarmento教授團(tuán)隊(duì)以微流控裝置制備的左旋聚乳酸（PLLA）多孔微球?yàn)橹Ъ�，通過(guò)化學(xué)鍵負(fù)載能夠抑制炎癥反應(yīng)的拮抗劑，成功構(gòu)建具有調(diào)節(jié)ECM代謝平衡功能的可注射多孔微球。通過(guò)多孔微球表面及內(nèi)部拮抗劑的長(zhǎng)效釋放削弱炎癥反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)髓核細(xì)胞增殖，從而調(diào)節(jié)髓核細(xì)胞代謝平衡，促進(jìn)髓核再生。該研究以題為“Metabolism Balance Regulation via Antagonist-Functionalized Injectable Microsphere for Nucleus Pulposus Regeneration”的論文發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊Advanced Functional Materials（2020,2006333）。

圖1：調(diào)節(jié)代謝平衡的可注射多孔微球示意圖

  拮抗劑能夠有效結(jié)合炎癥因子發(fā)揮糾正ECM紊亂的作用，但較短的半衰期抑制其進(jìn)一步臨床應(yīng)用。白蛋白分子中具有多重藥物結(jié)合位點(diǎn)，能夠有效維持蛋白類藥物活性，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間。因此在本研究中， 牛血清白蛋白（BSA）納米粒（BNP）被用于拮抗劑的包裹。由于椎間盤內(nèi)較大的壓力，直接注射載藥納米粒會(huì)出現(xiàn)滲漏等問(wèn)題。此外，目前已有的生物材料支架常通過(guò)物理方法負(fù)載藥物，無(wú)論是負(fù)載效率還是納米粒的均勻分散都無(wú)法令人滿意；而且椎間盤狹小的空間限制了微創(chuàng)注射進(jìn)入其中的材料體積，物理負(fù)載難以保證單位體積藥物濃度。針對(duì)上述問(wèn)題，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)借助微流控裝置利用乳液法制備平均粒徑約100um的PLLA多孔微球（MS），其表面及內(nèi)部含形狀規(guī)則、內(nèi)外互通的孔隙，不僅能夠提升負(fù)載效率，也有利于拮抗劑內(nèi)外同步釋放。同時(shí)，研究人員運(yùn)用碳二亞胺法，將載藥納米粒與微球通過(guò)酰胺鍵相連，成功構(gòu)建負(fù)載拮抗劑的可注射多孔微球（MS-BNP）。微創(chuàng)注射至病灶部位，調(diào)節(jié)ECM代謝平衡。

圖2：BSA納米粒、PLLA多孔微球的形態(tài)及表征

  此外，多孔微球良好的生物相容性，使注射后的微球不會(huì)影響退變椎間盤殘留的髓核細(xì)胞活性。同時(shí)研究表明，3D培養(yǎng)利于細(xì)胞增殖，而PLLA微球多孔結(jié)構(gòu)能夠?yàn)槠涮峁┙^佳的培養(yǎng)環(huán)境。多孔微球內(nèi)外相通的孔隙，有利于養(yǎng)分與細(xì)胞代謝產(chǎn)物交換，為細(xì)胞增殖提供營(yíng)養(yǎng)支持。因此，注射后的微球能夠?yàn)闅埓娴乃韬思?xì)胞提供良好的附著點(diǎn)，促進(jìn)原位髓核細(xì)胞分泌ECM。

圖3：PLLA多孔微球生物相容性評(píng)價(jià)

  通過(guò)構(gòu)建大鼠針刺椎間盤退變模型，將載拮抗劑的微球注射入大鼠尾椎間盤中，分別在4W、8W觀察退變進(jìn)展。研究結(jié)果顯示，與其他實(shí)驗(yàn)組相比，MS-BNP組髓核組織較為完整，組織界限清晰，且髓核組織中膠原含量明顯較多。說(shuō)明負(fù)載拮抗劑的多孔微球能夠顯著改善髓核細(xì)胞ECM代謝平衡，實(shí)現(xiàn)髓核再生。

圖4：可注射多孔微球體內(nèi)調(diào)節(jié)代謝平衡

  總結(jié)：在本研究中，通過(guò)化學(xué)鍵將拮抗劑與多孔PLLA微球組裝，成功構(gòu)建了具有調(diào)節(jié)ECM代謝平衡的可注射多孔微球，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)ECM代謝平衡，從而恢復(fù)組織功能。本研究證明了具有可注射、多孔結(jié)構(gòu)的PLLA微球作為一種理想的生物材料，能夠均勻高效的負(fù)載藥物，憑借特殊的結(jié)構(gòu)促進(jìn)藥物持久有效的釋放。因此，該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的具有調(diào)節(jié)ECM代謝平衡的可注射多孔微球體系，能夠?yàn)榻M織ECM代謝紊亂提供新的治療策略。

  論文第一作者為許眙昌、顧勇、蔡峰，論文通訊作者為陳亮教授，Bruno Sarmento教授、崔文國(guó)教授。

  該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202006333