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  實(shí)體瘤內(nèi)部的乏氧微環(huán)境和“冷腫瘤”的免疫抑制微環(huán)境，極大地限制了免疫治療的療效。因此，迫切需要開發(fā)能夠逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境的策略。近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授與徐航勛教授團(tuán)隊(duì)合作等人報(bào)道了近紅外響應(yīng)的自供氧共軛微孔聚合物納米片體系，其可以誘導(dǎo)高效的腫瘤免疫原性死亡（ICD）效應(yīng)，同時(shí)結(jié)合吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）信號阻斷來實(shí)現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“冷”腫瘤向“熱”腫瘤的轉(zhuǎn)化。

  在近紅外光照射下，納米片可以分解腫瘤周圍的水產(chǎn)生氧氣，同時(shí)也產(chǎn)生大量活性氧（ROS）和熱效應(yīng)。因此，納米片能夠在乏氧腫瘤中誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生強(qiáng)有效的ICD效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞釋放大量腫瘤抗原和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活T細(xì)胞。此外，納米片中負(fù)載的IDO抑制劑可以調(diào)節(jié)犬尿氨酸代謝途徑，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖與活化，從而進(jìn)一步增強(qiáng)ICD效應(yīng)逆轉(zhuǎn)免疫抑制，最終啟動(dòng)特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，該納米片在根除腫瘤、預(yù)防轉(zhuǎn)移以及延長生存期方面具有巨大的潛力（圖1）。該納米片為逆轉(zhuǎn)冷腫瘤的免疫抑制微環(huán)境開辟了新途徑，并拓寬了聚合物納米片在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用。

圖1、aCMP納米片聯(lián)合IDO抑制劑逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)“冷”腫瘤向“熱”腫瘤的轉(zhuǎn)化。

  作者利用1,2,4,5-苯四胺和環(huán)己六酮單體之間縮合反應(yīng)得到一種具有低帶隙的氮雜稠環(huán)共軛微孔聚合物（aCMP）。光催化實(shí)驗(yàn)證明aCMP可以在近紅外光下進(jìn)行高效光氧化反應(yīng)，高效產(chǎn)生氧氣、ROS及熱效應(yīng)（圖2）。

圖2、近紅外光響應(yīng)的超薄共軛微孔聚合物（aCMP）納米片產(chǎn)氧、產(chǎn)熱性能表征。

  納米片在紅外光下產(chǎn)生大量ROS和熱效應(yīng)，雙重誘導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)DAMPs的快速釋放，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生高效ICD效應(yīng)，并進(jìn)一步誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟與活化（圖3）。

圖3、近紅外光響應(yīng)的aCMP納米片產(chǎn)生ROS及熱效應(yīng)雙重誘導(dǎo)ICD效應(yīng)。

  納米片結(jié)合IDO抑制劑能夠抑制小鼠乳腺癌4T1腫瘤的生長，顯著增加T細(xì)胞的浸潤及活化，從整體調(diào)控腫瘤免疫抑制微環(huán)境（圖4）。同時(shí)該體系也展現(xiàn)出較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移瘤抑制作用，并顯著延長了小鼠的生存期（圖5）。

圖4、近紅外光響應(yīng)的aCMP納米片聯(lián)合IDO抑制劑有效抑制原發(fā)瘤，并具有長效記憶效應(yīng)。

圖5、近紅外光響應(yīng)的aCMP納米片聯(lián)合IDO抑制劑有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，并延長生存期。

  該工作得到了國家自然科學(xué)基金（52025036, 51961145109, 51773191, 51903105和21875235），國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020YFA0710700和2017YFA0207301）的資助。

  論文題目為“Reversing Immunosuppression in Hypoxic and Immune-Cold Tumors with Ultrathin Oxygen Self-Supplementing Polymer Nanosheets under Near Infrared Light Irradiation" Advanced Functional Materials 2021, DOI: 10.1002/adfm.202100354。

  中科大蔣為博士和王磊博士為本論文共同第一作者，王育才教授與徐航勛教授為本文的共同通訊作者。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202100354