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  細(xì)胞外基質(zhì) (Extracellular matrix, ECM) 是細(xì)胞周圍由結(jié)構(gòu)蛋白，糖胺聚糖以及脂質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，存在于所有多細(xì)胞有機(jī)體中，起到支撐，控制細(xì)胞增殖，分化，遷移和代謝的作用。三種重要的生物大分子中，除蛋白和多糖外，脂質(zhì)也是ECM的重要組分并起到?jīng)Q定性的生理調(diào)節(jié)作用。將復(fù)雜的天然細(xì)胞外基質(zhì)簡(jiǎn)化為化學(xué)成分確定的聚合物網(wǎng)絡(luò)有助于分析理解ECM的生化性質(zhì)及開發(fā)其應(yīng)用。然而，油水不相融。在沒有表面活性劑的條件下，克服疏水作用對(duì)親水網(wǎng)絡(luò)的干擾，對(duì)自組裝系統(tǒng)的構(gòu)建具有挑戰(zhàn)性。

  針對(duì)這一挑戰(zhàn)，德國(guó)德累斯頓工業(yè)大學(xué)章奕欣教授課題組成功的將多種脂肪鏈引入了肽-多糖非共價(jià)自組裝系統(tǒng)，設(shè)計(jì)開發(fā)了一種肽-脂-多糖構(gòu)建的模塊化雙親性自組裝水凝膠 (圖1)。該研究結(jié)果近日以 “Displaying Lipid Chains in a Peptide-Polysaccharide-Based Self-Assembled Hydrogel Network”為題發(fā)表在材料學(xué)頂級(jí)期刊 《Chemistry of Materials》上。

圖1. 肽-脂-多糖構(gòu)建的模塊化雙親性自組裝水凝膠示意圖。

  在本工作中，他們將各種脂肪酸用固相合成法嵌連在多肽KA7 (七重復(fù)賴氨酸-丙氨酸序列)上，利用KA7和多糖形成的穩(wěn)定網(wǎng)絡(luò)，開創(chuàng)性的將高疏水基團(tuán)引入高含水量的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)中(圖 2A)。于此同時(shí)，他們還可以用環(huán)糊精硫酸鈉取代多糖引入疏水內(nèi)腔(圖 2B)。此設(shè)計(jì)的優(yōu)越性在于，材料的疏水性可針對(duì)于不同應(yīng)用而被調(diào)節(jié) (圖 2C)。

圖2.雙親性非共價(jià)水凝膠引入可調(diào)性疏水基團(tuán)制備過程示意圖:  A) 將飽和脂肪酸直接嵌和在多肽KA7上，在網(wǎng)絡(luò)中引入多種疏水基團(tuán); B) 利用環(huán)糊精硫酸鈉代替多糖引入輸水內(nèi)腔; C) 模塊化雙親性網(wǎng)絡(luò)。

  疏水基團(tuán)的引入可高效調(diào)節(jié)材料的力學(xué)機(jī)械性能，如硬度，剪切稀化性，自我修復(fù)性等等，并可被血清白蛋白在生理?xiàng)l件下降解，在本文中，他們初步開發(fā)了材料的三個(gè)應(yīng)用。

• 一:  由于水凝膠內(nèi)的疏水基團(tuán)可以有效地和疏水性藥物作用，從而提高疏水藥物（如免疫藥物環(huán)孢素和雷帕霉素）的承載效率(圖 3A) 并且顯著延長(zhǎng)其釋放時(shí)間（從5天延長(zhǎng)至>40天，圖 3B)。

  
  

• 二:  基于水凝膠的力學(xué)機(jī)械性能，此材料可用于構(gòu)建三維生物模型，比如3D打印的墨水與托模，實(shí)現(xiàn)膠中膠的打印。藥物脂水分配系數(shù)在藥學(xué)中有著深刻的意義，是藥代動(dòng)力學(xué)的重要指標(biāo)。與經(jīng)典的溶液相中(脂相溶液-水相溶液)的測(cè)試相比，3D藥物脂水分配系數(shù)模型 (雙親性凝膠-親水性凝膠)有望在將來突破性地在模擬生理環(huán)境的條件下在體外研究藥代動(dòng)力學(xué) (圖 3C-3D)。

圖3. 雙親性非共價(jià)水凝膠可用于高效承載和緩釋疏水性藥物以及建立3D脂水分配系數(shù)模型。A) 雙親性水凝膠可顯著提高輸水藥物的承載效率; B) 和有效延長(zhǎng)釋放時(shí)間 (從5天延長(zhǎng)至>40天)。C)-D) 通過3D膠中膠的打印技術(shù)，共價(jià)水凝膠可以建立3D藥物脂水分配系數(shù)模型。

• 三:  在親水性及雙親性共價(jià)水凝膠中長(zhǎng)效3D培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）存活率均高達(dá)90%并且有免疫抑制的功能。在外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）與MSC共培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，MSC可以顯著降低PBMC中T細(xì)胞的增值 (圖 4)。此實(shí)驗(yàn)為下一步干細(xì)胞免疫調(diào)控治療在臨床上的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

圖4. 在共價(jià)水凝膠中3D培養(yǎng)的間充質(zhì)干細(xì)胞可顯著抑制T細(xì)胞的擴(kuò)增。

  該論文第一作者為德國(guó)德累斯頓工業(yè)大學(xué)的劉平博士。通訊作者章奕欣教授致力于設(shè)計(jì)開發(fā)高通量藥物篩選和與醫(yī)學(xué)應(yīng)用相緊密連接的生物材料，結(jié)果發(fā)表在 Advanced Material, Nature Chemical Biology, Advanced functional Material, Journal of the American Chemical Society, Angewanted Chemie, Small, Chemistry of Materials, Advanced science, Biomaterials 等知名期刊上, 申請(qǐng)歐洲美國(guó)發(fā)明專利多項(xiàng), 且注重技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，基于課題組技術(shù)的公司DyNAbind和denovoMATRIX 提供藥物開發(fā)與生物技術(shù)的多種產(chǎn)品與服務(wù)。

  論文鏈接:https://doi.org/10.1021/acs.chemmater.0c04105