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  腫瘤射頻消融治療（Radiofrequency ablation, RFA）是目前臨床上使用最為廣泛的一種微創(chuàng)的局部腫瘤消融技術，目前在我國已經(jīng)成為繼手術切除、介入治療后的第三大肝癌治療手段。另外，局部射頻消融治療后壞死的腫瘤組織會釋放腫瘤相關抗原，通過被抗原呈遞細胞識別吞噬，而能夠激活機體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫反應。但是，單獨的射頻消融治療引起的抗腫瘤免疫反應水平一般較弱，且受射頻電極針消融范圍的限制，臨床射頻消融治療目前僅對最大直徑≤5cm的單發(fā)腫瘤或者最大直徑≤3cm、數(shù)量≤3個的多發(fā)腫瘤有效；一旦腫瘤體積過大或者數(shù)量過多，一次完全消融腫瘤的幾率明顯降低，殘瘤率和復發(fā)率均明顯升高。因此，發(fā)展新型輔助策略以通過“局部腫瘤破壞與全身免疫系統(tǒng)激活”協(xié)同起效的方式來抑制腫瘤生長，實現(xiàn)局部消融治療與全省免疫治療的有機整合，具有重要的意義與臨床實踐價值。 

  鑒于多不飽和脂肪酸在脂肪氧化酶與亞鐵離子的作用來能夠發(fā)生脂質過氧化反應，他們利用碳酸鈣輔助的雙微乳法，將脂肪氧化酶和血紅素共同包覆于PLGA納米顆粒內(nèi)以構建腫瘤微酸響應性納米反應器，之后利用粘附性水凝膠將其固定在經(jīng)RFA部分消融的殘余腫瘤內(nèi)。在腫瘤微酸環(huán)境的刺激下，該納米反應器將逐步釋放脂肪氧化酶和血紅素，催化腫瘤殘渣內(nèi)的多不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化反應以誘導殘余腫瘤細胞發(fā)生鐵凋亡，進而通過這種“以瘤抑瘤”的策略有效提高了RFA對多種腫瘤模型的局部消融效果；同時，殘余腫瘤細胞發(fā)生鐵凋亡后會釋放一系列危險信號分子（如：CRT, HMGB1）來招募樹突狀細胞（dendritic cells, DCs）以觸發(fā)體內(nèi)的特異性抗腫瘤免疫反應，并在免疫檢查點阻斷抗體（anti-PD-1）的協(xié)同作用下高效防止腫瘤復發(fā)與轉移（圖1）。

圖1. 本研究的示意圖。 

  利用脂質過氧化熒光探針發(fā)現(xiàn)該納米反應器在弱酸性條件能夠觸發(fā)高效的脂質過氧化反應（圖2a,b），進而誘導腫瘤細胞內(nèi)脂質自由基水平提高（圖2c,d），并發(fā)生鐵凋亡（圖2e-h）和促進CRT、HMGB1等危險信號分子釋放（圖2i）。

圖2. 納米反應器以腫瘤殘渣為原料，觸發(fā)癌細胞發(fā)生鐵凋亡。

  接下來，建立多種部分消融的腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)利用粘附性水凝膠將該殺傷性納米反應器固定在腫瘤部位后能夠通過誘導脂質自由基的產(chǎn)生來高效抑制殘余腫瘤的生長（圖3）。

圖3.  殺傷性納米反應器能夠有效抑制部分消融的小鼠4T1腫瘤、H22腫瘤、PDX腫瘤以及兔子VX2腫瘤的生長。

  進一步研究發(fā)現(xiàn)，局部固定的殺傷性納米反應其能夠協(xié)同anti-PD-1療法誘導機體產(chǎn)生高效的抗腫瘤免疫反應，進而高效抑制局部殘余腫瘤和遠端轉移瘤的生長。 

圖4. 殺傷性納米反應器聯(lián)合anti-PD-1免疫療法高效抑制腫瘤局部復發(fā)與轉移。

  以上成果以“Tumor-killing nanoreactors fueled by tumor debris can enhance radiofrequency ablation therapy and boost antitumor immune responses”為題發(fā)表在Nature Communications (2021, 12, 4299)上。論文的第一作者為蘇州大學功能納米與軟物質研究院的博士研究生楊志娟，通訊作者為劉莊教授和馮良珠副研究員。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24604-9