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  腫瘤射頻消融治療（Radiofrequency ablation, RFA）是目前臨床上使用最為廣泛的一種微創(chuàng)的局部腫瘤消融技術(shù)，目前在我國已經(jīng)成為繼手術(shù)切除、介入治療后的第三大肝癌治療手段。另外，局部射頻消融治療后壞死的腫瘤組織會釋放腫瘤相關(guān)抗原，通過被抗原呈遞細(xì)胞識別吞噬，而能夠激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)。但是，單獨(dú)的射頻消融治療引起的抗腫瘤免疫反應(yīng)水平一般較弱，且受射頻電極針消融范圍的限制，臨床射頻消融治療目前僅對最大直徑≤5cm的單發(fā)腫瘤或者最大直徑≤3cm、數(shù)量≤3個的多發(fā)腫瘤有效；一旦腫瘤體積過大或者數(shù)量過多，一次完全消融腫瘤的幾率明顯降低，殘瘤率和復(fù)發(fā)率均明顯升高。因此，發(fā)展新型輔助策略以通過“局部腫瘤破壞與全身免疫系統(tǒng)激活”協(xié)同起效的方式來抑制腫瘤生長，實(shí)現(xiàn)局部消融治療與全省免疫治療的有機(jī)整合，具有重要的意義與臨床實(shí)踐價值。 

  鑒于多不飽和脂肪酸在脂肪氧化酶與亞鐵離子的作用來能夠發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，他們利用碳酸鈣輔助的雙微乳法，將脂肪氧化酶和血紅素共同包覆于PLGA納米顆粒內(nèi)以構(gòu)建腫瘤微酸響應(yīng)性納米反應(yīng)器，之后利用粘附性水凝膠將其固定在經(jīng)RFA部分消融的殘余腫瘤內(nèi)。在腫瘤微酸環(huán)境的刺激下，該納米反應(yīng)器將逐步釋放脂肪氧化酶和血紅素，催化腫瘤殘?jiān)鼉?nèi)的多不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)以誘導(dǎo)殘余腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵凋亡，進(jìn)而通過這種“以瘤抑瘤”的策略有效提高了RFA對多種腫瘤模型的局部消融效果；同時，殘余腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵凋亡后會釋放一系列危險信號分子（如：CRT, HMGB1）來招募樹突狀細(xì)胞（dendritic cells, DCs）以觸發(fā)體內(nèi)的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，并在免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體（anti-PD-1）的協(xié)同作用下高效防止腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移（圖1）。

圖1. 本研究的示意圖。 

  利用脂質(zhì)過氧化熒光探針發(fā)現(xiàn)該納米反應(yīng)器在弱酸性條件能夠觸發(fā)高效的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)（圖2a,b），進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)自由基水平提高（圖2c,d），并發(fā)生鐵凋亡（圖2e-h）和促進(jìn)CRT、HMGB1等危險信號分子釋放（圖2i）。

圖2. 納米反應(yīng)器以腫瘤殘?jiān)鼮樵�，觸發(fā)癌細(xì)胞發(fā)生鐵凋亡。

  接下來，建立多種部分消融的腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)利用粘附性水凝膠將該殺傷性納米反應(yīng)器固定在腫瘤部位后能夠通過誘導(dǎo)脂質(zhì)自由基的產(chǎn)生來高效抑制殘余腫瘤的生長（圖3）。

圖3.  殺傷性納米反應(yīng)器能夠有效抑制部分消融的小鼠4T1腫瘤、H22腫瘤、PDX腫瘤以及兔子VX2腫瘤的生長。

  進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，局部固定的殺傷性納米反應(yīng)其能夠協(xié)同anti-PD-1療法誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而高效抑制局部殘余腫瘤和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移瘤的生長。 

圖4. 殺傷性納米反應(yīng)器聯(lián)合anti-PD-1免疫療法高效抑制腫瘤局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

  以上成果以“Tumor-killing nanoreactors fueled by tumor debris can enhance radiofrequency ablation therapy and boost antitumor immune responses”為題發(fā)表在Nature Communications (2021, 12, 4299)上。論文的第一作者為蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院的博士研究生楊志娟，通訊作者為劉莊教授和馮良珠副研究員。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24604-9