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  多肽聚合物作為天然蛋白和多肽的模擬物，具有廣泛的生物學(xué)功能和應(yīng)用，是一類重要的生物醫(yī)藥材料。伯胺引發(fā)的N-羧基內(nèi)酸酐 (N-carboxyanhydrides, NCAs) 開環(huán)聚合是合成多肽聚合物的經(jīng)典聚合方法，然而，這一經(jīng)典聚合方法需經(jīng)過額外的脫羧步驟才能生成伯胺鏈增長反應(yīng)活性中心，大大減慢了聚合速度。另外，對水分敏感一直是常規(guī)NCA聚合的嚴峻挑戰(zhàn)。因此，研究NCA聚合新策略對多肽聚合物的制備及相應(yīng)生物功能研究具有重要意義。

  華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組在前期研究中發(fā)現(xiàn)，以六甲基二硅基胺基鋰 (LiHMDS) 可引發(fā)水分不敏感的超快速NCA開環(huán)聚合，擺脫手套箱限制，可在敞口容器中制備多肽聚合物 (Nat. Commun. 2018, 9, 5297)。該課題組近期發(fā)展了一種超快速NCA開環(huán)聚合制備多肽聚合物的新策略，發(fā)現(xiàn)羧酸鹽 (Tetraalkylammonium Carboxylate) 可作為一類新的引發(fā)劑，引發(fā)超快速NCA聚合，實現(xiàn)高效便捷制備多肽聚合物 (圖1)。該研究成果以“Superfast and Water-Insensitive Polymerization on α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides to Prepare Polypeptides using Tetraalkylammonium Carboxylate as the Initiator”為題發(fā)表在國際著名期刊Angew. Chem. Int. Ed. (DOI: 10.1002/anie.202103540)。

圖1. 傳統(tǒng)伯胺和四烷基銨羧酸鹽引發(fā)的NCA聚合

  在這項研究中，當(dāng)使用四丁基苯甲酸銨 (TBBA) 和正己胺分別作為NCA聚合引發(fā)劑時，聚合速度顯示了巨大差異。原位傅里葉變換紅外 (FT-IR) 光譜觀察到TBBA引發(fā)聚合反應(yīng)在5分鐘內(nèi)實現(xiàn)NCA單體完全轉(zhuǎn)化。動力學(xué)研究表明，相同條件下TBBA的聚合速率是正己胺的700倍以上 (k_p[I] 51.67 h^-1 vs 0.07 h^-1)。核磁共振氫譜以及MALDI-TOF質(zhì)譜分析進一步表征了獲得聚合物的端基結(jié)構(gòu) (圖2)。

圖2. 敞口環(huán)境下四烷基銨羧酸鹽引發(fā)NCA聚合動力學(xué)研究及獲得多肽聚合物的表征

  特別的是，四烷基銨羧酸鹽引發(fā)NCA開環(huán)聚合符合活性聚合特征，在敞口環(huán)境下可快速引發(fā)NCA共聚，實現(xiàn)方便制備具有至少15個嵌段單元的多嵌段共聚物。作者以獲得的兩親性嵌段共聚物PBLL₂₄-b-PBLG₂₅為例，展示了這一超快速NCA聚合所得多肽聚合物的自組裝特性，以及組裝體優(yōu)異的體外抗耐藥菌效果 (圖3)。

圖3. 四烷基銨羧酸鹽引發(fā)多嵌段共聚及組裝體抗耐藥菌效果

  此外，該策略可避免繁瑣的單體純化步驟，即使在水相環(huán)境中使用未提純NCA單體也可以實現(xiàn)超快速聚合，還可在水相環(huán)境中合成兩親性多肽聚合物并原位自組裝成納米顆粒 (圖4)。因此，這一超快速NCA開環(huán)聚合新策略在多肽聚合物功能探索和應(yīng)用方面具有巨大潛力。

圖4. 水相環(huán)境中四烷基銨羧酸鹽引發(fā)的NCA聚合

  實驗及理論計算 (DFT) 研究表明，四烷基銨羧酸鹽引發(fā)NCA超快速聚合的突出優(yōu)勢可能是由于兩個原因：1) 利用末端四烷基氨基甲酸銨作為反應(yīng)中心，采用“協(xié)同加成和脫羧”機制進行鏈增長；2) 四烷基銨陽離子增加羧酸鹽的溶解度促進聚合，穩(wěn)定氨基甲酸根陰離子 (圖5)。

圖5. 鏈引發(fā)及鏈增長階段DFT 計算

  在該工作中，劉潤輝教授團隊發(fā)現(xiàn)羧酸鹽可作為一類NCA聚合引發(fā)劑，實現(xiàn)了NCA聚合引體系的突破，建立了超快速聚合和高效便捷制備多肽聚合物的新聚合體系，有望推動多肽聚合物在生物材料等多個領(lǐng)域的探索和發(fā)展。

  華東理工大學(xué)武月銘博士是該論文的第一作者，劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202103540