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  細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞微環(huán)境是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、功能等的關(guān)鍵因素。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)之間存在著雙向的相互作用。也就是說，細(xì)胞不僅被動(dòng)地響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)傳遞給它們的生化和生物物理信號(hào)，如電信號(hào)；反過來，也能主動(dòng)改變周圍的環(huán)境以滿足其需要，包括因子的分泌及基質(zhì)的沉積、降解和重組等。其中，細(xì)胞外基質(zhì)對細(xì)胞的影響已得到廣泛研究，包括基質(zhì)的硬度對細(xì)胞粘附和行為的調(diào)節(jié)等（Adv. Funct. Mater. 2021, 2010626）。然而，細(xì)胞與基底之間的動(dòng)態(tài)相互作用方面的研究還非常少。此外，這種動(dòng)態(tài)過程如何指導(dǎo)細(xì)胞的行為仍未被探索挖掘。在前期研究中，李琳琳課題組利用電活性的生物材料，包括導(dǎo)電性材料和壓電性材料的電信號(hào)作用于干細(xì)胞，成功促進(jìn)了干細(xì)胞的分化（Adv. Funct. Mater. 2019, 29, 1900372；Appl. Mater. Today, 2018, 10, 164-172；Adv. Biosyst. 2017, 1, 1600042；ACS Nano 2016, 10, 5086），并發(fā)表了電活性生物材料和系統(tǒng)調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)與組織再生的綜述文章（Adv. Mater. 2021, 2007429）。

  近日，中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所李琳琳研究員課題組與王中林院士課題組合作，設(shè)計(jì)并制備了一種力學(xué)性質(zhì)類似于膠原蛋白的壓電納米纖維，基于干細(xì)胞與纖維之間的動(dòng)態(tài)機(jī)械相互作用，直接借助細(xì)胞遷移力引起壓電纖維的機(jī)械形變并產(chǎn)生壓電電信號(hào)反作用于細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了按需電刺激，促進(jìn)干細(xì)胞的神經(jīng)元樣分化。

圖1 細(xì)胞與仿生細(xì)胞外基質(zhì)之間的動(dòng)態(tài)機(jī)械相互作用。

  成熟的粘著斑是細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)雙向機(jī)械感知的必要條件之一。在形成成熟黏著斑之前，細(xì)胞活動(dòng)不足以引起壓電纖維變形；成熟的黏著斑形成之后，細(xì)胞內(nèi)的生物物理信號(hào)可以通過整合素介導(dǎo)的力轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制傳遞到外部，引起纖維形變（圖1）。

圖2 壓電PVDF靜電紡絲纖維的形貌、力學(xué)性能和壓電性能。

  通過靜電紡絲技術(shù)制備了有序和無序兩種形貌的聚偏二氟乙烯（PVDF）壓電納米纖維支架，并通過退火處理來提高其壓電性。其中單根PVDF納米纖維的楊氏模量約為1.12 GPa，與天然壓電膠原纖維的相近(0.5-10 GPa)。制備的有序（a-PVDF）和無序（r-PVDF）纖維的壓電系數(shù)d₃₃分別為24和13 pC N^-1（圖2）。通過對分化后細(xì)胞的免疫熒光染色和細(xì)胞形態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)壓電PVDF支架可以特異性地增強(qiáng)rBMSCs的神經(jīng)元樣分化，而且a-PVDF的效果更明顯（圖3）。

圖3 PVDF壓電纖維促進(jìn)干細(xì)胞的神經(jīng)元樣分化。

  跨膜鈣離子通道的激活和細(xì)胞內(nèi)鈣瞬變在調(diào)節(jié)干細(xì)胞命運(yùn)中起著重要作用。對細(xì)胞進(jìn)行實(shí)時(shí)鈣離子濃度監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)退火后的a-PVDF上46.2%的細(xì)胞表現(xiàn)出明顯的瞬時(shí)鈣活動(dòng)，比未退火的a-PVDF和培養(yǎng)板上的細(xì)胞分別高3.82倍和8.56倍（圖4）。細(xì)胞牽引力通常在nN范圍內(nèi)(0.1–10 nN)。根據(jù)納米纖維的楊氏模量和壓電系數(shù)計(jì)算，細(xì)胞牽引引起的壓電勢為0.73-133 mV。因此，細(xì)胞鈣離子活動(dòng)的差異主要?dú)w因于PVDF在細(xì)胞牽引下產(chǎn)生的不同壓電勢。

圖4 PVDF壓電纖維的力-電轉(zhuǎn)化以及對鈣活動(dòng)的影響。

  總的來說，這項(xiàng)工作開發(fā)了一種能與細(xì)胞動(dòng)態(tài)相互作用的智能壓電纖維支架，利用細(xì)胞-細(xì)胞微環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)相互作用和反饋，實(shí)現(xiàn)按需電刺激來調(diào)控干細(xì)胞的命運(yùn)。值得注意的是，僅在細(xì)胞粘附和形成成熟的黏著斑后觀察到由細(xì)胞牽引力引起的納米纖維的明顯變形和卷曲，這些結(jié)果有助于揭示細(xì)胞與細(xì)胞微環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)回路反饋。這種基于細(xì)胞牽引力誘導(dǎo)壓電勢的原位按需電刺激為智能組織工程支架的設(shè)計(jì)和未來的生物電子療法提供了思路。

  近期，該研究成果以“Cell-Traction-Triggered On-Demand Electrical Stimulation for Neuron-Like Differentiation”為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《先進(jìn)材料》（Advanced Materials）上。文章的第一作者是中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所的“博新計(jì)劃”博士后劉志榮，通訊作者為李琳琳研究員和王中林院士。另外，中科院長春應(yīng)化所的蔡明君副研究員參與了壓電纖維力學(xué)性能檢測方面的工作。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202106317

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