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  水凝膠廣泛應用于生物材料和生物醫(yī)藥等領域，許多水凝膠在使用的時候需要引入特定的分子實現(xiàn)功能化，例如給抗黏附性質(zhì)的水凝膠賦予支持細胞黏附功能，從而實現(xiàn)組織工程的應用。此前，水凝膠的功能化方法是在水凝膠成膠前或制備過程時引入功能分子，這些方法通常步驟繁瑣、需要既定的反應基團，且對于不同類型的水凝膠無法實現(xiàn)普適性修飾（圖1a）。如何通過一步簡單的方法，不受官能團的限制，將功能分子直接修飾在各種類型的水凝膠上是這一領域的關鍵科學問題，這一問題的解答將發(fā)揮水凝膠更多的應用前景，在多個領域具有重要意義。

  近日，劉潤輝教授課題組報道了受沙堡蠕蟲黏附蛋白啟發(fā)，設計合成一種三肽黏附分子，可以對沒有任何反應基團的各類水凝膠進行普適性修飾。該研究成果以“A sandcastle worm-inspired strategy to functionalize wet hydrogels”為題發(fā)表在Nature Communications上（Nat. Commun. 2021, 12, 6331）。

  Pc-1是沙堡蠕蟲分泌的關鍵黏附蛋白，這一蛋白結(jié)構(gòu)中的多巴（Y）和賴氨酸（K）是發(fā)揮濕黏附的主要組分，其比例接近1：1，這啟發(fā)作者設計合成了結(jié)構(gòu)簡單、含有三肽的黏附分子丁二胺-多巴-賴氨酸-多巴（DbaYKY），其氨基和鄰苯二酚的比例為1:1（圖1b）。該黏附分子可以通過簡單的結(jié)構(gòu)變化進而引發(fā)多種類型的聚合反應，從而將黏附分子接枝在各類聚合物的末端。將水凝膠（包括沒有任何反應基團的各類水凝膠）簡單浸沒在含有DbaYKY的化合物或聚合物的溶液中，即可實現(xiàn)水凝膠的功能化，例如水凝膠抗菌、支持細胞黏附和促進傷口修復的功能（圖1c）。

圖1. 水凝膠修飾的傳統(tǒng)策略和沙堡蠕蟲啟發(fā)的新策略

  在實驗室中通過4步簡單的合成可以較容易地獲得克級以上的末端氨基的DbaYKY黏附分子引發(fā)劑，展示了這一策略可以實現(xiàn)聚合物的大量合成（圖2）。此外，本文也介紹了該黏附分子的固相合成方法，為方便更多的實驗室和公司來擴展它的應用。末端氨基的DbaYKY黏附分子可以直接用作NCA開環(huán)聚合的引發(fā)劑，也可以進一步通過一步合成分別獲得ATRP引發(fā)劑、RAFT引發(fā)劑和β-內(nèi)酰胺開環(huán)聚合引發(fā)劑等，進而進行各類引發(fā)聚合反應。本文用這些引發(fā)劑合成了不同類型的8種聚合物（Pol-1至Pol-8，圖2），這些聚合物分別具有不同的功能，且都保留了黏附分子DbaYKY，展示了DbaYKY黏附分子理論上可以和任何化合物或聚合物相連。

圖2. 黏附分子DbaYKY端基引發(fā)各類聚合反應

  作者將黏附分子DbaYKY修飾在AFM探針上，單分子力譜測試結(jié)果表明DbaYKY與水凝膠的相互作用力中位數(shù)為223 pN（圖3）。為了研究DbaYKY中氨基和鄰苯二酚的重要性，作者合成了不帶氨基的YY，減少1個氨基的YKY，減少1個多巴的KYK，以及打亂氨基酸排序的KKYY。結(jié)果顯示YY的黏附力僅為82 pN，YKY為164 pN，說明氨基對黏附力起到重要的協(xié)同作用；KYK的黏附力為172 pN，弱于DbaYKY，展示了至少2個多巴的必要性；KKYY的黏附力為203 pN，與DbaYKY沒有統(tǒng)計學差異，說明氨基酸排序?qū)︷じ搅o顯著影響。

圖3. 黏附分子DbaYKY, YY, YKY, KYK, and KKYY與PEG水凝膠的黏附力測試

  作者展示了將沒有任何反應基團的PEG水凝膠通過簡單浸沒在含有DbaYKY的聚合物（Pol-1，Pol-3和Pol-7）溶液中，從而實現(xiàn)PEG水凝膠的修飾。對修飾前后的水凝膠進行XPS和ATR-FTIR表征，以及Kaiser檢測，驗證了功能分子已經(jīng)黏附在水凝膠表面。作者還嘗試用相同的修飾方法，將Pol-1，Pol-3和Pol-7分別換成對應的不帶黏附基團的Pol-9，Pol-10和Pol-11，發(fā)現(xiàn)沒有黏附基團的聚合物無法實現(xiàn)水凝膠修飾，因此聚合物與水凝膠的物理纏結(jié)是忽略不計的，這側(cè)面印證了水凝膠的功能化是黏附分子起主導作用。

圖4. 一步法普適水凝膠功能化策略及表征

  作者從多個角度展示了一步法普適水凝膠功能化新策略的應用。將具有抗菌功能的Pol-1和Pol-3修飾到PEG和PVA水凝膠上，可以賦予水凝膠高效的抗菌性能（圖5）；將具有支持細胞黏附功能的聚合物Pol-7修飾到PEG、PHEMA、PSBMA、PVA和ALG水凝膠上，可以使本身抗黏附的水凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)檩^好支持細胞黏附和鋪展的水凝膠（圖6）；將Pol-7修飾到PVA水凝膠上，修飾后的水凝膠在大鼠動物實驗模型中展示優(yōu)異的促進傷口修復功能（圖7）。

圖5. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠抗菌功能

圖6. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠支持細胞黏附功能

圖7. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠促進傷口修復功能

  作者定量該功能化水凝膠策略的修飾量和修飾效率，并驗證了該策略具有修飾的可控性和良好的穩(wěn)定性。此外，作者發(fā)現(xiàn)通過修飾凍干后的水凝膠，可以實現(xiàn)水凝膠表面和內(nèi)部的整體功能化。這一簡單、普適的水凝膠功能方法為功能性水凝膠材料的制備提供新的策略，在材料學和生物醫(yī)學等多個領域具有廣闊應用的前景。

  華東理工大學張東輝博士和碩士畢業(yè)生劉晶晶是該論文的第一作者，華東理工大學劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26659-0