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  近年來，通過納米材料產(chǎn)生過量活性氧(ROS)在癌癥治療中的應用引起了廣泛關注。具有催化活性的納米材料可以催化腫瘤微環(huán)境中的特定分子產(chǎn)生ROS，導致腫瘤細胞氧化損傷和死亡。而光動力學治療（PDT）通過光激發(fā)光敏劑生成ROS導致細胞死亡。然而，在嚴格的腫瘤微環(huán)境下，如何提高納米材料產(chǎn)生ROS的效率，并徹底破壞腫瘤細胞的抗氧化系統(tǒng)仍是一大挑戰(zhàn)。共價有機框架(covalent organic frameworks，COFs)作為一類新興的周期性有機多孔聚合物，以其獨特的物理化學和結構特性在氣體分離、能量存儲、傳感、催化、藥物遞送等方面取得了極大的研究進展。

  近日，中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所李琳琳研究員課題組，設計了一維(1D) π-π共軛鐵卟啉-碳納米管(COF-CNT)共價有機框架，通過納米催化和光動力治療同時促進ROS的生成提高抗腫瘤效果。發(fā)現(xiàn)具有擴展π-π共軛結構的COF-CNT的類過氧化物酶（POD）催化活性比沒有π-π共軛結構的TAPP-Fe-CNT 提高了6.8倍，這歸因于π-π共軛結構和原子級分散的催化活性中心周圍的全電子離域作用。這項工作為設計納米材料用于促進活性氧產(chǎn)生和疾病治療提供了一種新的策略。

圖一. COF-CNT的制備及表征。

  通過5,10,15,20-四（4-氨基苯基）-21H，23H-鐵卟啉（TAPP-Fe）和2,5-二羥基對苯二甲醛（DHPA）之間的Schiff Base（-C=N-）縮合反應，在多壁碳納米管上合成了COF（COF-CNT）（圖一）。合成的COF-CNT具有擴展的π-π共軛結構和π-電子離域的最大化。

圖二. COF-CNT的催化性能及光熱性能測試。

  類POD活性通過3,3''，5,5''-四甲基聯(lián)苯胺（TMB）在H₂O₂下催化生成的·OH顯色反應檢測。相比之下，在弱酸性TME（pH=6.5）下，COF-CNT的催化活性比沒有π-π共軛的材料高6.8倍（圖二）。同時，通過檢測以100 μM H₂O₂為底物的催化反應后溶液中溶解氧的含量，揭示了COF-CNT的類CAT活性。pH為6.5時，溶解氧在120秒內(nèi)達到12.14 mg L^-1。最后研究了COF-CNT的光動力和光熱性能。在808 nm激光（1 W cm^-2）照射下，COF-CNT（60 μg mL^-1）在10分鐘內(nèi)溫度升高達45℃，光熱轉化效率達43.7%。以在單線態(tài)氧（¹O₂）下可分解的1,3-二苯基異苯并呋喃（DPBF）為指示劑，揭示了光動力學過程。在808 nm激光（1 W cm^-2）照射2 min后，COF-CNT分解了80%的DPBF。

圖三. 催化和電子轉移機理。

  從以上結果來看，COF-CNT在TME條件下可以高效催化兩種不同的反應。以TAPP-Fe-CNT為對照，他們使用DFT計算分析了COF結構提高催化和PDT效率的原因（圖三）。計算發(fā)現(xiàn)：1）一維管狀COF結構擴展了π-電子離域，促進了氧化還原反應過程中電子的獲取。從靜電勢能圖來看，與TAPP-Fe相比，COF中Fe活性中心的電子云分布從-0.036降低到-0.028，這反映了催化活性中心附近電子離域的增強。2）一維管狀COF結構具有封閉的受限環(huán)繞結構，具有與CNT相似的曲率效應。與平面COF結構相比，封閉環(huán)結構不僅能促進整個封閉區(qū)域內(nèi)的電子離域，而且能加速中間體和產(chǎn)物的脫附。3）由于碳納米管的高導電性和離域sp²碳結構，碳納米管作為核殼納米管的核心進一步加速催化過程中的電子傳輸，電化學阻抗譜（EIS）結果也支持這一結論。4）從態(tài)密度（DOS）分布圖可見，COF結構增加了易激發(fā)基態(tài)電子的數(shù)量，使COF-CNT中更多的電子可以被光激發(fā)到激發(fā)激子態(tài)（S_n）。S_n通過系間穿越（ISC）轉移到三重態(tài)激子（T_n），進而與基態(tài)分子氧發(fā)生能量轉移生成¹O₂。因此單重態(tài)激子數(shù)量的增加必然促進最終的¹O₂生成。

圖四. COF-CNT的體外治療效果。

  由于COF-CNT具有良好的催化性能和近紅外光動力學性能，進一步評估了其體內(nèi)外的抗腫瘤效果（圖四、五）。發(fā)現(xiàn)體外模擬腫瘤微環(huán)境下（pH6.5, H₂O₂）, COF-CNT具有極高的細胞殺傷效果，導致細胞內(nèi)ROS升高，并暴露CRT抗原。用于體內(nèi)4T1乳腺癌腫瘤治療時，單次治療即可實現(xiàn)治療組所有動物腫瘤消退，在此過程免疫性細胞死亡（ICD）過程通過呈遞抗原促進樹突狀細胞成熟，激活CD4⁺和CD8⁺ T細胞，并分泌促炎細胞因子發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

圖五. COF-CNT的體內(nèi)腫瘤治療效果及免疫效應。

  總的來說，鐵卟啉COF包覆在碳納米管上獲得了π-π共軛和原子級分散的Fe催化活性位點的電子離域，從而同時提高了納米催化和PDT性能。通過實驗和計算對COF-CNT和TAPP-Fe-CNT的性能進行了系統(tǒng)的比較，結果表明，一維COF結構具有擴展的π-電子離域，對中間產(chǎn)物的吸附能降低，這大大加快了催化氧化還原反應動力學，也促進了PDT中的能量轉移。通過單次治療，成功地實現(xiàn)了高惡性程度的三陰性乳腺癌的完全消退。這項工作不僅實現(xiàn)了光激活的納米酶催化和PDT與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用，而且提出了通過合理的π-電子調控觸發(fā)ROS生成的新概念。

  近期，該研究成果以”π-π Conjugation Promoted Nanocatalysis for Cancer Therapy Based on Covalent Organic Framework”為題發(fā)表在學術期刊Materials Horizons上。文章的第一作者是中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所的碩士生姚順成，通訊作者為李琳琳研究員。

  論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2021/MH/D1MH01273H

  實驗室主頁：https://www.x-mol.com/groups/lilinlin