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  近年來，通過納米材料產(chǎn)生過量活性氧(ROS)在癌癥治療中的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。具有催化活性的納米材料可以催化腫瘤微環(huán)境中的特定分子產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞氧化損傷和死亡。而光動(dòng)力學(xué)治療（PDT）通過光激發(fā)光敏劑生成ROS導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，在嚴(yán)格的腫瘤微環(huán)境下，如何提高納米材料產(chǎn)生ROS的效率，并徹底破壞腫瘤細(xì)胞的抗氧化系統(tǒng)仍是一大挑戰(zhàn)。共價(jià)有機(jī)框架(covalent organic frameworks，COFs)作為一類新興的周期性有機(jī)多孔聚合物，以其獨(dú)特的物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)特性在氣體分離、能量存儲(chǔ)、傳感、催化、藥物遞送等方面取得了極大的研究進(jìn)展。

  近日，中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所李琳琳研究員課題組，設(shè)計(jì)了一維(1D) π-π共軛鐵卟啉-碳納米管(COF-CNT)共價(jià)有機(jī)框架，通過納米催化和光動(dòng)力治療同時(shí)促進(jìn)ROS的生成提高抗腫瘤效果。發(fā)現(xiàn)具有擴(kuò)展π-π共軛結(jié)構(gòu)的COF-CNT的類過氧化物酶（POD）催化活性比沒有π-π共軛結(jié)構(gòu)的TAPP-Fe-CNT 提高了6.8倍，這歸因于π-π共軛結(jié)構(gòu)和原子級分散的催化活性中心周圍的全電子離域作用。這項(xiàng)工作為設(shè)計(jì)納米材料用于促進(jìn)活性氧產(chǎn)生和疾病治療提供了一種新的策略。

圖一. COF-CNT的制備及表征。

  通過5,10,15,20-四（4-氨基苯基）-21H，23H-鐵卟啉（TAPP-Fe）和2,5-二羥基對苯二甲醛（DHPA）之間的Schiff Base（-C=N-）縮合反應(yīng)，在多壁碳納米管上合成了COF（COF-CNT）（圖一）。合成的COF-CNT具有擴(kuò)展的π-π共軛結(jié)構(gòu)和π-電子離域的最大化。

圖二. COF-CNT的催化性能及光熱性能測試。

  類POD活性通過3,3''，5,5''-四甲基聯(lián)苯胺（TMB）在H₂O₂下催化生成的·OH顯色反應(yīng)檢測。相比之下，在弱酸性TME（pH=6.5）下，COF-CNT的催化活性比沒有π-π共軛的材料高6.8倍（圖二）。同時(shí)，通過檢測以100 μM H₂O₂為底物的催化反應(yīng)后溶液中溶解氧的含量，揭示了COF-CNT的類CAT活性。pH為6.5時(shí)，溶解氧在120秒內(nèi)達(dá)到12.14 mg L^-1。最后研究了COF-CNT的光動(dòng)力和光熱性能。在808 nm激光（1 W cm^-2）照射下，COF-CNT（60 μg mL^-1）在10分鐘內(nèi)溫度升高達(dá)45℃，光熱轉(zhuǎn)化效率達(dá)43.7%。以在單線態(tài)氧（¹O₂）下可分解的1,3-二苯基異苯并呋喃（DPBF）為指示劑，揭示了光動(dòng)力學(xué)過程。在808 nm激光（1 W cm^-2）照射2 min后，COF-CNT分解了80%的DPBF。

圖三. 催化和電子轉(zhuǎn)移機(jī)理。

  從以上結(jié)果來看，COF-CNT在TME條件下可以高效催化兩種不同的反應(yīng)。以TAPP-Fe-CNT為對照，他們使用DFT計(jì)算分析了COF結(jié)構(gòu)提高催化和PDT效率的原因（圖三）。計(jì)算發(fā)現(xiàn)：1）一維管狀COF結(jié)構(gòu)擴(kuò)展了π-電子離域，促進(jìn)了氧化還原反應(yīng)過程中電子的獲取。從靜電勢能圖來看，與TAPP-Fe相比，COF中Fe活性中心的電子云分布從-0.036降低到-0.028，這反映了催化活性中心附近電子離域的增強(qiáng)。2）一維管狀COF結(jié)構(gòu)具有封閉的受限環(huán)繞結(jié)構(gòu)，具有與CNT相似的曲率效應(yīng)。與平面COF結(jié)構(gòu)相比，封閉環(huán)結(jié)構(gòu)不僅能促進(jìn)整個(gè)封閉區(qū)域內(nèi)的電子離域，而且能加速中間體和產(chǎn)物的脫附。3）由于碳納米管的高導(dǎo)電性和離域sp²碳結(jié)構(gòu)，碳納米管作為核殼納米管的核心進(jìn)一步加速催化過程中的電子傳輸，電化學(xué)阻抗譜（EIS）結(jié)果也支持這一結(jié)論。4）從態(tài)密度（DOS）分布圖可見，COF結(jié)構(gòu)增加了易激發(fā)基態(tài)電子的數(shù)量，使COF-CNT中更多的電子可以被光激發(fā)到激發(fā)激子態(tài)（S_n）。S_n通過系間穿越（ISC）轉(zhuǎn)移到三重態(tài)激子（T_n），進(jìn)而與基態(tài)分子氧發(fā)生能量轉(zhuǎn)移生成¹O₂。因此單重態(tài)激子數(shù)量的增加必然促進(jìn)最終的¹O₂生成。

圖四. COF-CNT的體外治療效果。

  由于COF-CNT具有良好的催化性能和近紅外光動(dòng)力學(xué)性能，進(jìn)一步評估了其體內(nèi)外的抗腫瘤效果（圖四、五）。發(fā)現(xiàn)體外模擬腫瘤微環(huán)境下（pH6.5, H₂O₂）, COF-CNT具有極高的細(xì)胞殺傷效果，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS升高，并暴露CRT抗原。用于體內(nèi)4T1乳腺癌腫瘤治療時(shí)，單次治療即可實(shí)現(xiàn)治療組所有動(dòng)物腫瘤消退，在此過程免疫性細(xì)胞死亡（ICD）過程通過呈遞抗原促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，激活CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞，并分泌促炎細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

圖五. COF-CNT的體內(nèi)腫瘤治療效果及免疫效應(yīng)。

  總的來說，鐵卟啉COF包覆在碳納米管上獲得了π-π共軛和原子級分散的Fe催化活性位點(diǎn)的電子離域，從而同時(shí)提高了納米催化和PDT性能。通過實(shí)驗(yàn)和計(jì)算對COF-CNT和TAPP-Fe-CNT的性能進(jìn)行了系統(tǒng)的比較，結(jié)果表明，一維COF結(jié)構(gòu)具有擴(kuò)展的π-電子離域，對中間產(chǎn)物的吸附能降低，這大大加快了催化氧化還原反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，也促進(jìn)了PDT中的能量轉(zhuǎn)移。通過單次治療，成功地實(shí)現(xiàn)了高惡性程度的三陰性乳腺癌的完全消退。這項(xiàng)工作不僅實(shí)現(xiàn)了光激活的納米酶催化和PDT與抗腫瘤免疫的協(xié)同作用，而且提出了通過合理的π-電子調(diào)控觸發(fā)ROS生成的新概念。

  近期，該研究成果以”π-π Conjugation Promoted Nanocatalysis for Cancer Therapy Based on Covalent Organic Framework”為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Materials Horizons上。文章的第一作者是中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所的碩士生姚順成，通訊作者為李琳琳研究員。

  論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2021/MH/D1MH01273H

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