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  多肽序列中的陽離子氨基酸是宿主防御肽具有抗菌活性關(guān)鍵，如賴氨酸和精氨酸。因此，目前宿主防御肽模擬聚合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中一般引入賴氨酸的伯胺結(jié)構(gòu)或精氨酸的胍基結(jié)構(gòu)以獲得有效抗菌的陽離子聚合物。

  華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組長期從事抗耐藥菌和感染治療研究。本研究發(fā)現(xiàn)，仲胺可以作為一類陽離子用于模擬宿主防御肽的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，并通過仲胺作為陽離子基團(tuán)的β多肽聚合物模擬天然宿主防御肽獲得高效抗菌活性和優(yōu)異抗菌選擇性。這一結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)新思路對今后模擬宿主防御肽研究具有啟發(fā)意義。該成果以“Secondary Amine Pendant β-Peptide Polymers Displaying Potent Antibacterial Activity and Promising Therapeutic Potential in Treating MRSA-induced Wound Infections and Keratitis”為題發(fā)表在《美國化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.1c10659）。

  本研究中，研究人員設(shè)計(jì)合成一系列側(cè)鏈中碳原子個(gè)數(shù)相同但氨基種類不同的β多肽聚合物（伯胺、仲胺、叔胺）用于探究非伯胺類的氨基結(jié)構(gòu)是否能賦予宿主防御肽模擬聚合物優(yōu)異的抗菌效果。優(yōu)選的仲胺β多肽均聚物展現(xiàn)出對多種耐藥菌高效抗菌活性、低溶血與低細(xì)胞毒性。這類化合物可以實(shí)現(xiàn)快速殺菌，且連續(xù)使用抗菌仲胺β多肽均聚物未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌獲得耐藥性。

  優(yōu)選仲胺β多肽均聚物的快速殺菌和低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)特性提示，這類聚合物的殺菌機(jī)理有可能與宿主防御肽相似，通過作用于細(xì)菌細(xì)胞膜殺菌。機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)仲胺β多肽均聚物對革蘭氏陰性菌和陽性菌均具有明顯的膜擾動(dòng)作用。SEM和TEM的表征進(jìn)一步表明，聚合物與細(xì)菌共培養(yǎng)后會(huì)造成明顯的細(xì)菌細(xì)胞膜算壞和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)流失。這些機(jī)理研究結(jié)果均進(jìn)一步支持和解釋了上述仲胺β多肽均聚物的快速殺菌和低耐藥性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)勢。

  此外，仲胺β多肽均聚物展示出有效體內(nèi)抗耐藥菌活性，在小鼠全皮層感染模型和角膜炎模型中其展現(xiàn)出治療體內(nèi)耐金黃色葡萄球菌感染有效抗耐藥菌感染功能。而且，優(yōu)選仲胺β多肽均聚物具有低毒性和優(yōu)異生物相容性。該研究表明仲胺作為一類陽離子在宿主防御肽模擬物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中值得關(guān)注。

  華東理工大學(xué)博士研究生錢宇芯是該論文的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤輝教授和合作者威斯康星大學(xué)Samuel H. Gellman教授為共同通訊作者。該成果得到了國家自然科學(xué)基金委等基金的資助。

  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c10659