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廣州醫(yī)大謝茂彬/劉銘/陶愛林團隊 AFM：開發(fā)一種智能可穿戴微針裝置 - 用于免疫/氫氣協(xié)同消除癌癥干細(xì)胞
2022-08-08  來源：高分子科技

  腫瘤干細(xì)胞(CSCs)是導(dǎo)致黑色素瘤耐藥和復(fù)發(fā)的重要原因。雖然抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(aPD-1) 在黑色素瘤臨床實驗中顯示出不俗的免疫治療效果，但是其療效常被CSCs免疫逃避進化所限制。同時，長時間、高劑量使用aPD-1會導(dǎo)致高昂的治療費用，以及劑量依賴性的自身免疫性疾病。因此，迫切需要一種與免疫治療相結(jié)合的協(xié)同腫瘤治療策略。


  近日，廣州醫(yī)科大學(xué)謝茂彬教授團隊與劉銘教授團隊和陶愛林教授團隊提出了一種基于絲素蛋白的可溶解微針裝置。該裝置由雙層微針貼片(DLMNP)、加熱膜、柔性印刷線路板、手機APP和腕帶組成。對于DLMNP，內(nèi)層微針由裝載aPD-1的絲素蛋白制備而成，用于aPD-1的釋放和免疫治療；外部涂層主要是裝載氨硼烷-介孔二氧化硅納米顆粒(AB-MSN)的聚己內(nèi)酯，該涂層可以熱響應(yīng)溶解，用于氫氣產(chǎn)生和氫氣治療。氫氣可以降低癌細(xì)胞的ROS，使癌細(xì)胞維持在正常的氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖、侵襲和活力。其較強的穿透能力能消除腫瘤內(nèi)部的CSCs，抑制CSCs進一步分化。此外，aPD-1的持續(xù)釋放阻斷腫瘤免疫逃逸。

 


圖1. SMND的組裝及其用于癌癥干細(xì)胞協(xié)同免疫/氫治療的機制示意圖


  SMND體積小巧，重量輕，可彎曲。在DLMNP中，每根微針整齊地排列成中心距為1500 μm的15×15方陣。微針的平均高度約為600 μm，尖端直徑約為20 μm，基底直徑約為200 μm。配套的APP可用于觸發(fā)控制電路的加熱功能，并實時顯示溫度。

 


圖2. SMND的部件結(jié)構(gòu)，雙層微針貼片的形貌表征，以及APP的操作方法


  AB-MSN直徑約為240 nm。其H2的釋放對腫瘤微環(huán)境的酸性程度有響應(yīng)，在最低pH (pH=5.0)的環(huán)境下可以觀察到H2的快速釋放。這種酸反應(yīng)性的分解行為使AB-MSN能夠在瘤內(nèi)酸性微環(huán)境中產(chǎn)生H2，從而實現(xiàn)高效、安全的氫氣治療。在細(xì)胞實驗中，H2能選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞(B16F10和B16F10-CSCs)，而不是正常細(xì)胞(HEK-293細(xì)胞)，這與H2對細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的破壞不同有關(guān)。

 


圖3. AB-MSN的形貌表征，酸響應(yīng)釋放行為以及細(xì)胞毒性實驗


  在小鼠黑色素瘤干細(xì)胞模型中，SMND（即：DLMNP w/ aPD-1+ AB-MSN的給藥方式）治療的小鼠表現(xiàn)出持續(xù)的腫瘤抑制作用，一些腫瘤在治療后甚至消失。同樣，免疫熒光顯示，SMND治療的小鼠，CD4+ T細(xì)胞浸潤和CD8+ T細(xì)胞浸潤作用最大，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸大大減少。結(jié)果表明，免疫治療和氫氣治療的協(xié)同抗腫瘤作用比單一治療更有效。

 


圖4. 在小鼠黑色素瘤干細(xì)胞模型中的抗癌效果


  該研究的最大意義在于，聯(lián)合開發(fā)了一種可穿戴式的智能藥物管理設(shè)備，患者可以自行用智能手機控制SMND的給藥過程，而無需醫(yī)護人員的額外護理。智能化和協(xié)同治療的特點賦予SMND作為一個促進癌癥干細(xì)胞治療的高度先進的平臺，并可能擴展到慢性疾病的治療。

  該工作以“A smart silk-based microneedle for cancer stem cell synergistic immunity/hydrogen therapy”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上（Adv. Funct. Mater. 2022, 2206406）。研究助理楊靜波（現(xiàn)中山大學(xué)在讀博士）、研究助理李廣蒙（現(xiàn)廣州醫(yī)科大學(xué)在讀博士）及研究生袁俊并列第一作者。廣州醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院謝茂彬教授為論文的最后通訊作者，劉銘和陶愛林教授為共同通訊作者。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202206406

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