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西南民族大學(xué)雍媛《Theranostics》：腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型鉑單原子納米酶用于放化療協(xié)同治療
2022-08-11  來(lái)源：高分子科技


  惡性腫瘤高的發(fā)病率和死亡率已嚴(yán)重威脅人類的健康，目前惡性腫瘤的治療方法主要包括手術(shù)切除、放射性療法、化學(xué)療法等手段。迄今為止，化療和放射治療仍然是癌癥治療的主要方式，然而，反復(fù)多次的治療容易產(chǎn)生耐藥性。為提高腫瘤治療的療效，癌癥治療已經(jīng)從單一治療逐漸向聯(lián)合治療發(fā)展，力求達(dá)到 “1+1>2”的治療效果。然而，聯(lián)合療法嚴(yán)重的副作用極大地限制了其臨床應(yīng)用廣泛應(yīng)用，如多藥耐藥性、低效攝取或非特異性分布等。因此，不斷提高癌癥治療水平，合理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)高效低毒的放化療增敏劑具有重大意義。


  近日，西南民族大學(xué)雍媛副研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種單原子鉑納米酶 (PtN4C-SAzyme)前藥，具有催化活性位點(diǎn)多、多樣化類酶活性高、表面電荷密度強(qiáng)及X射線吸收等特性，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控以及多藥耐藥和耐輻照等性能的有效逆轉(zhuǎn)，有望向臨床轉(zhuǎn)化。


  作為一種新型的納米酶，單原子納米酶(SAzyme)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用引起了越來(lái)越多研究者的興趣。SAzyme兼具納米材料與酶的特性，具有均勻散布的原子活性中心和精確的配位結(jié)構(gòu)，為高效的酶催化治療提供了100%的原子利用效率和活性位點(diǎn)密度，將納米酶技術(shù)提升到了原子水平并且具有比傳統(tǒng)納米酶高 10~100倍的優(yōu)異催化活性。在此項(xiàng)研究中，研究人員以順鉑前體藥物作為原料，采用氧化聚合法合成了單原子鉑納米酶 (PtN4C-SAzyme) 前藥。PtN4C-SAzyme通過(guò)模擬過(guò)氧化氫酶(CAT)、過(guò)氧化物酶(POD)和超氧化物歧化酶(SOD)，表現(xiàn)出多樣化類酶催化活性。這種具有優(yōu)異的多樣化類酶催化活性和放射增敏能力的單原子納米酶可利用腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的H2O2高效地產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧(ROS)和羥基自由基(?OH)，從而消滅癌細(xì)胞。同時(shí)，其具有的SOD酶樣活性可使得H2O2循環(huán)積累，實(shí)現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。并且，PtN4C-SAzyme前藥可通過(guò)改變Pt(IV)和Pt(II)的自循環(huán)價(jià)態(tài)，在腫瘤原位持續(xù)消耗GSH，釋放Pt2+，從而抵消抗氧化作用，緩解缺氧腫瘤的耐藥性。

圖1. PtN4C-SAzyme用于放化療協(xié)同治療示意圖


一、PtN4C-SAzyme前藥的構(gòu)建和表征


  PtN4C-SAzyme前藥是通過(guò)順鉑前體藥物作為原料，進(jìn)一步與3, 4-二氨基吡啶(DAP)進(jìn)行氧化聚合法合成得到的，合成的PtN4C-SAzyme具有均勻的尺寸和球形形貌，并且具有原子分散的Pt-N-C位點(diǎn)結(jié)構(gòu)。

圖2. PtN4C-SAzyme的結(jié)構(gòu)表征


二、PtN4C-SAzyme前藥的類酶催化活性檢測(cè)及DFT模擬計(jì)算


  在體外模擬環(huán)境下，系統(tǒng)探討了PtN4C-SAzyme前藥在級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的多種酶樣催化功能具有的多樣化類酶活性和腫瘤微環(huán)境調(diào)控性能，結(jié)果顯示，PtN4C-SAzyme前藥具有優(yōu)異的SOD、POD及CAT等多樣化類酶催化活性，其具有的微環(huán)境響應(yīng)型多酶樣活性，在放化療協(xié)同治療方面有很大的潛力。

圖3. PtN4C-SAzyme的多樣化類酶活性檢測(cè)


三、PtN4C-SAzyme前藥在細(xì)胞層次上的協(xié)同抗腫瘤效果評(píng)估


  在體外和細(xì)胞層次評(píng)估了PtN4C-SAzyme前藥的“催化放療”作用，結(jié)果顯示，經(jīng)X-射線處理后，PtN4C-SAzyme前藥產(chǎn)生了大量具有細(xì)胞毒性的活性氧物質(zhì)，并通過(guò)消耗掉TME中的還原性物質(zhì)GSH，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)外界X-射線的敏感性，進(jìn)而殺死腫瘤。由此可說(shuō)明PtN4C-SAzyme前藥具有較好的放射增敏作用，可消耗內(nèi)源性GSH，同時(shí)釋放Pt2+，增強(qiáng)放化療效率。這些結(jié)果表明，PtN4C-SAzyme前藥具有協(xié)同CDT和放化療治療的潛力。

圖4. PtN4C-SAzyme的多樣化類酶活性檢測(cè)


四、PtN4C-SAzyme前藥在活體層次上的抗腫瘤效果及生物安全性評(píng)估


  根據(jù)以上PtN4C-SAzyme前藥在體外催化治療實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們進(jìn)一步研究了其在體內(nèi)協(xié)同放化療療效。以BALB/c裸鼠4T1腫瘤移植瘤為模型，研究其在體內(nèi)協(xié)同抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PtN4C-SAzyme前藥在克服耐藥和抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有顯著的效果。隨后，對(duì)PtN4C-SAzyme前藥進(jìn)行了毒理學(xué)分析，以保證其安全的生物應(yīng)用。評(píng)價(jià)了不同納米藥物劑量下腫瘤細(xì)胞和荷瘤小鼠的生物安全性。同時(shí)，在尾靜脈給藥3周和3個(gè)月后，分別收集了各組別老鼠的心、肝臟、脾、雙肺、雙腎等主要器官或組織和血液，用于病理切片、血常規(guī)和血生化分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PtN4C-SAzyme前藥具有較高的生物安全性。

圖5. PtN4C-SAzyme體內(nèi)抗腫瘤研究


五、總結(jié)


  該研究將X-射線響應(yīng)的PtN4C-SAzyme前藥體系引入乳腺癌的治療，導(dǎo)致與傳統(tǒng)化療或放療藥物治療腫瘤不一樣的新規(guī)律和新現(xiàn)象，為SAzyme合理設(shè)計(jì)提供了新的視角。另外，PtN4C-SAzyme表現(xiàn)出了良好的生物相容性，為其在體內(nèi)應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化提供了有利的條件。該項(xiàng)工作不僅有助于充分闡釋納米材料放療增敏機(jī)制，生物安全性等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，同時(shí)有助于進(jìn)一步理解納米材料與放療增敏構(gòu)效關(guān)系， 為腫瘤治療提供了結(jié)合多催化療法的全新策略。


  該研究成果以Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy為題于近日在生物醫(yī)學(xué)一區(qū)雜志《Theranostics》(2021 IF: 11.600) (DOI:10.7150/thno.73039)上發(fā)表，西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院的雍媛副研究員為文章的通訊作者，課題組成員徐琦琦和張?jiān)峦?/span>為文章的并列第一作者。


  參考文獻(xiàn)：Qiqi Xu, Yuetong Zhang, Zulu Yang, Guohui Jiang, Mingzhu Lv, Huan Wang, Chenghui Liu, Jiani Xie, Chengyan Wang, Kun Guo, Zhanjun Gu, Yuan Yong. Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy. Theranostics. 2022. 12 (11): 5155-5171.

  原文鏈接：https://www.thno.org/v12p5155.htm


作者簡(jiǎn)介：

  雍媛，現(xiàn)為西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院教師。博士，副研究員，畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所。主講無(wú)機(jī)化學(xué)、材料化學(xué)、無(wú)機(jī)非金屬材料等課程。在ACS NANO、NPG Asia Materials、Theranostics、ACS Applied Materials & Interfaces、Nanoscale等高水平期刊上發(fā)表論文20多篇。研究成果引起廣泛關(guān)注，SCI引用超900次，4篇論文入選ESI高被引論文，并被選為封面文章和作為研究亮點(diǎn)被 X-MOL等科技網(wǎng)站進(jìn)行報(bào)道。


  下載：Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy

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