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西南民族大學(xué)雍媛《Theranostics》：腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型鉑單原子納米酶用于放化療協(xié)同治療
2022-08-11  來(lái)源：高分子科技


  惡性腫瘤高的發(fā)病率和死亡率已嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康，目前惡性腫瘤的治療方法主要包括手術(shù)切除、放射性療法、化學(xué)療法等手段。迄今為止，化療和放射治療仍然是癌癥治療的主要方式，然而，反復(fù)多次的治療容易產(chǎn)生耐藥性。為提高腫瘤治療的療效，癌癥治療已經(jīng)從單一治療逐漸向聯(lián)合治療發(fā)展，力求達(dá)到 “1+1>2”的治療效果。然而，聯(lián)合療法嚴(yán)重的副作用極大地限制了其臨床應(yīng)用廣泛應(yīng)用，如多藥耐藥性、低效攝取或非特異性分布等。因此，不斷提高癌癥治療水平，合理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)高效低毒的放化療增敏劑具有重大意義。


  近日，西南民族大學(xué)雍媛副研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種單原子鉑納米酶 (PtN4C-SAzyme)前藥，具有催化活性位點(diǎn)多、多樣化類(lèi)酶活性高、表面電荷密度強(qiáng)及X射線(xiàn)吸收等特性，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控以及多藥耐藥和耐輻照等性能的有效逆轉(zhuǎn)，有望向臨床轉(zhuǎn)化。


  作為一種新型的納米酶，單原子納米酶(SAzyme)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用引起了越來(lái)越多研究者的興趣。SAzyme兼具納米材料與酶的特性，具有均勻散布的原子活性中心和精確的配位結(jié)構(gòu)，為高效的酶催化治療提供了100%的原子利用效率和活性位點(diǎn)密度，將納米酶技術(shù)提升到了原子水平并且具有比傳統(tǒng)納米酶高 10~100倍的優(yōu)異催化活性。在此項(xiàng)研究中，研究人員以順鉑前體藥物作為原料，采用氧化聚合法合成了單原子鉑納米酶 (PtN4C-SAzyme) 前藥。PtN4C-SAzyme通過(guò)模擬過(guò)氧化氫酶(CAT)、過(guò)氧化物酶(POD)和超氧化物歧化酶(SOD)，表現(xiàn)出多樣化類(lèi)酶催化活性。這種具有優(yōu)異的多樣化類(lèi)酶催化活性和放射增敏能力的單原子納米酶可利用腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的H2O2高效地產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧(ROS)和羥基自由基(?OH)，從而消滅癌細(xì)胞。同時(shí)，其具有的SOD酶樣活性可使得H2O2循環(huán)積累，實(shí)現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。并且，PtN4C-SAzyme前藥可通過(guò)改變Pt(IV)和Pt(II)的自循環(huán)價(jià)態(tài)，在腫瘤原位持續(xù)消耗GSH，釋放Pt2+，從而抵消抗氧化作用，緩解缺氧腫瘤的耐藥性。

圖1. PtN4C-SAzyme用于放化療協(xié)同治療示意圖


一、PtN4C-SAzyme前藥的構(gòu)建和表征


  PtN4C-SAzyme前藥是通過(guò)順鉑前體藥物作為原料，進(jìn)一步與3, 4-二氨基吡啶(DAP)進(jìn)行氧化聚合法合成得到的，合成的PtN4C-SAzyme具有均勻的尺寸和球形形貌，并且具有原子分散的Pt-N-C位點(diǎn)結(jié)構(gòu)。

圖2. PtN4C-SAzyme的結(jié)構(gòu)表征


二、PtN4C-SAzyme前藥的類(lèi)酶催化活性檢測(cè)及DFT模擬計(jì)算


  在體外模擬環(huán)境下，系統(tǒng)探討了PtN4C-SAzyme前藥在級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的多種酶樣催化功能具有的多樣化類(lèi)酶活性和腫瘤微環(huán)境調(diào)控性能，結(jié)果顯示，PtN4C-SAzyme前藥具有優(yōu)異的SOD、POD及CAT等多樣化類(lèi)酶催化活性，其具有的微環(huán)境響應(yīng)型多酶樣活性，在放化療協(xié)同治療方面有很大的潛力。

圖3. PtN4C-SAzyme的多樣化類(lèi)酶活性檢測(cè)


三、PtN4C-SAzyme前藥在細(xì)胞層次上的協(xié)同抗腫瘤效果評(píng)估


  在體外和細(xì)胞層次評(píng)估了PtN4C-SAzyme前藥的“催化放療”作用，結(jié)果顯示，經(jīng)X-射線(xiàn)處理后，PtN4C-SAzyme前藥產(chǎn)生了大量具有細(xì)胞毒性的活性氧物質(zhì)，并通過(guò)消耗掉TME中的還原性物質(zhì)GSH，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)外界X-射線(xiàn)的敏感性，進(jìn)而殺死腫瘤。由此可說(shuō)明PtN4C-SAzyme前藥具有較好的放射增敏作用，可消耗內(nèi)源性GSH，同時(shí)釋放Pt2+，增強(qiáng)放化療效率。這些結(jié)果表明，PtN4C-SAzyme前藥具有協(xié)同CDT和放化療治療的潛力。

圖4. PtN4C-SAzyme的多樣化類(lèi)酶活性檢測(cè)


四、PtN4C-SAzyme前藥在活體層次上的抗腫瘤效果及生物安全性評(píng)估


  根據(jù)以上PtN4C-SAzyme前藥在體外催化治療實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們進(jìn)一步研究了其在體內(nèi)協(xié)同放化療療效。以BALB/c裸鼠4T1腫瘤移植瘤為模型，研究其在體內(nèi)協(xié)同抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PtN4C-SAzyme前藥在克服耐藥和抑制腫瘤生長(zhǎng)方面具有顯著的效果。隨后，對(duì)PtN4C-SAzyme前藥進(jìn)行了毒理學(xué)分析，以保證其安全的生物應(yīng)用。評(píng)價(jià)了不同納米藥物劑量下腫瘤細(xì)胞和荷瘤小鼠的生物安全性。同時(shí)，在尾靜脈給藥3周和3個(gè)月后，分別收集了各組別老鼠的心、肝臟、脾、雙肺、雙腎等主要器官或組織和血液，用于病理切片、血常規(guī)和血生化分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PtN4C-SAzyme前藥具有較高的生物安全性。

圖5. PtN4C-SAzyme體內(nèi)抗腫瘤研究


五、總結(jié)


  該研究將X-射線(xiàn)響應(yīng)的PtN4C-SAzyme前藥體系引入乳腺癌的治療，導(dǎo)致與傳統(tǒng)化療或放療藥物治療腫瘤不一樣的新規(guī)律和新現(xiàn)象，為SAzyme合理設(shè)計(jì)提供了新的視角。另外，PtN4C-SAzyme表現(xiàn)出了良好的生物相容性，為其在體內(nèi)應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化提供了有利的條件。該項(xiàng)工作不僅有助于充分闡釋納米材料放療增敏機(jī)制，生物安全性等關(guān)鍵數(shù)據(jù)，同時(shí)有助于進(jìn)一步理解納米材料與放療增敏構(gòu)效關(guān)系， 為腫瘤治療提供了結(jié)合多催化療法的全新策略。


  該研究成果以Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy為題于近日在生物醫(yī)學(xué)一區(qū)雜志《Theranostics》(2021 IF: 11.600) (DOI:10.7150/thno.73039)上發(fā)表，西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境學(xué)院的雍媛副研究員為文章的通訊作者，課題組成員徐琦琦和張?jiān)峦?/span>為文章的并列第一作者。


  參考文獻(xiàn)：Qiqi Xu, Yuetong Zhang, Zulu Yang, Guohui Jiang, Mingzhu Lv, Huan Wang, Chenghui Liu, Jiani Xie, Chengyan Wang, Kun Guo, Zhanjun Gu, Yuan Yong. Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy. Theranostics. 2022. 12 (11): 5155-5171.

  原文鏈接：https://www.thno.org/v12p5155.htm


作者簡(jiǎn)介：

  雍媛，現(xiàn)為西南民族大學(xué)化學(xué)與環(huán)境保護(hù)工程學(xué)院教師。博士，副研究員，畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所。主講無(wú)機(jī)化學(xué)、材料化學(xué)、無(wú)機(jī)非金屬材料等課程。在ACS NANO、NPG Asia Materials、Theranostics、ACS Applied Materials & Interfaces、Nanoscale等高水平期刊上發(fā)表論文20多篇。研究成果引起廣泛關(guān)注，SCI引用超900次，4篇論文入選ESI高被引論文，并被選為封面文章和作為研究亮點(diǎn)被 X-MOL等科技網(wǎng)站進(jìn)行報(bào)道。


  下載：Tumor microenvironment-activated single-atom platinum nanozyme with H2O2 self-supplement and O2-evolving for tumor-specific cascade catalysis chemodynamic and chemoradiotherapy

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