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  生物可降解支架由于有望解決永久支架的慢性炎癥和晚期管腔丟失等問題而成為下一代介入治療器械的重點(diǎn)之一。左旋聚乳酸、鎂合金和鐵合金等是主要的候選材料，其中鐵基材料具有最佳的力學(xué)強(qiáng)度等優(yōu)勢(shì)，但其過慢的降解速率成為瓶頸。目前生物可降解支架的研究瓶頸集中在兩方面，一是如何獲得合適的降解速率，而是降解所帶來的生物相容性的擔(dān)憂。該工作提出了金屬-高分子復(fù)合策略，在鐵基骨架外圍引入聚乳酸（PLA）涂層，使得鐵基冠脈支架降解速率與血管重塑過程相匹配，如圖1所示。此外，該工作還研究了血清在清除鐵基材料降解產(chǎn)生的活性氧、消減氧化損傷的作用，并通過大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)證明了該金屬-高分子復(fù)合支架的安全性與有效性。 

圖1. 金屬-高分子復(fù)合支架策略調(diào)控支架降解速率和血清清除活性氧的示意圖

  為了說明該復(fù)合材料技術(shù)意想不到的特點(diǎn)，丁建東課題組首先通過超聲噴涂技術(shù)在鐵片表面制備了“IRON”圖案的PLA涂層，并將其浸泡于模擬血漿的Hank’s液中。從圖2A中可以看出，在所觀察的時(shí)間內(nèi)只有PLA涂層覆蓋的區(qū)域有腐蝕產(chǎn)物積累，說明聚乳酸涂層非但沒有起到減緩金屬腐蝕的效果，反而可以加速鐵腐蝕。通過ICP-AES定量腐蝕產(chǎn)物（圖2B），聚乳酸涂層顯著提高了鐵的腐蝕量，證明金屬-高分子復(fù)合策略可增大鐵基材料降解速率。 

  為了探究血清對(duì)鐵腐蝕氧化損傷的作用，丁建東課題組將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）在含有0.8g/L羰基鐵粉和不同濃度胎牛血清（FBS）的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)，以不含羰基鐵粉的對(duì)應(yīng)組別作為對(duì)照，并通過CCK-8試劑盒表征細(xì)胞活力。從圖3A中可以看出，僅加入0.5%的FBS，羰基鐵粉就對(duì)細(xì)胞活力不再有影響，表明血清能消減鐵腐蝕對(duì)細(xì)胞的氧化損傷。而圖3B的結(jié)果則說明血清中的白蛋白在消減氧化損傷中發(fā)揮了重要作用。研究還表明，血清和白蛋白的作用主要是通過清除腐蝕過程中產(chǎn)生的羥基自由基而實(shí)現(xiàn)。 

圖3. （A）血清和（B）白蛋白消除鐵腐蝕對(duì)細(xì)胞的氧化損傷

圖4. 金屬-高分子復(fù)合支架經(jīng)皮植入和體內(nèi)降解的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（A）MPS支架設(shè)計(jì)和植入示意圖；（B）MPS和Xience植入后的冠脈造影圖像；（C）植入MPS血管段的micro-CT圖像。

圖5. MPS支架作為冠狀動(dòng)脈支架的大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果（A）植入MPS支架和Xience支架的豬冠狀動(dòng)脈的HE染色照片；（B）通過HE染色照片半定量評(píng)估炎癥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)（左）和統(tǒng)計(jì)結(jié)果（右）；（C）計(jì)算面積狹窄率的示意圖（左）和定量統(tǒng)計(jì)結(jié)果（右）。

圖6. 金屬-高分子復(fù)合型可降解冠脈支架的首例臨床植入（A）MPS通過介入治療方式植入人體的示意圖以及支架植入前和植入后即刻的冠脈造影和OCT照片；（B）MPS植入后6個(gè)月和26個(gè)月的冠脈造影和OCT照片。

  綜上所述，該文一方面成功通過金屬-高分子復(fù)合策略調(diào)控鐵基材料降解速率，所制備的復(fù)合支架實(shí)現(xiàn)了加速降解和足夠的徑向強(qiáng)度之間的平衡以匹配血管重塑周期，另一方面提出了血清清除活性氧的作用對(duì)于鐵基材料在體內(nèi)安全性的重要意義，并通過大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了MPS支架在體內(nèi)應(yīng)用的安全性和有效性。

  需要指出的是，比利時(shí)科學(xué)家Scarcello等2020年發(fā)表了題為 “Hydroxyl radicals and oxidative stress: the dark side of Fe corrosion”為題的論文（本推送所附論文的參考文獻(xiàn)38），指出雖然按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的浸提實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)，材料符合細(xì)胞毒性的要求，但是當(dāng)細(xì)胞直接與鐵材料接觸或很接近的時(shí)候，鐵腐蝕伴隨的活性氧自由基（ROS）足以損傷正常細(xì)胞，從而警示了鐵基材料用于人體的安全性風(fēng)險(xiǎn)。這成為籠罩在鐵基生物醫(yī)用材料研發(fā)領(lǐng)域上空的“一朵烏云”。復(fù)旦大學(xué)丁建東課題組證實(shí)了其實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性，并進(jìn)一步通過大量細(xì)致的實(shí)驗(yàn)，說明其結(jié)果“真實(shí)”，但結(jié)論不“準(zhǔn)確”，這源于其考慮不“全面”，忽略了血清清除自由基的效用。丁建東課題組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在細(xì)胞培養(yǎng)體系中僅含有0.5%的血清，這種ROS對(duì)細(xì)胞的損傷即可忽略。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)結(jié)論。

  丁建東教授等人在其論文中指出：“In the science history, a “dark side” can sometimes trigger a new progress”。基于事實(shí)的科學(xué)爭(zhēng)論是推動(dòng)科技進(jìn)步的重要源泉。從基礎(chǔ)研究角度考慮，源于新型可降解冠脈支架開發(fā)的這篇學(xué)術(shù)論文的意義還在于，它表明了采用適宜的體外環(huán)境模擬體內(nèi)環(huán)境以合理評(píng)價(jià)最終植入體內(nèi)的醫(yī)療器械和藥劑安全性的必要性。

  原文鏈接：

  Hongjie Zhang, Wanqian Zhang, Hong Qiu, Gui Zhang, Xin Li, Haiping Qi, Jingzhen Guo, Jie Qian, Xiaoli Shi, Xian Gao, Daokun Shi, Deyuan Zhang*, Runlin Gao*, Jiandong Ding*. A biodegradable metal-polymer composite stent safe and effective on physiological and serum-containing biomimetic conditions. Advanced Healthcare Materials, 2201740 (2022)

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202201740 

通訊作者簡(jiǎn)介

  丁建東，復(fù)旦大學(xué)高分子科學(xué)系教授、博士生導(dǎo)師，聚合物分子工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。主要從事組織再生修復(fù)材料、細(xì)胞與材料相互作用、藥物緩釋載體等領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用開發(fā)。國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目“面向組織修復(fù)和替代的納米生物材料的研究”首席科學(xué)家、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“生物材料表界面及表面改性研究”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。獲得教育部自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、日內(nèi)瓦國(guó)際發(fā)明金獎(jiǎng)、中國(guó)青年科技獎(jiǎng)等，在國(guó)內(nèi)外科技期刊發(fā)表論文兩百余篇，被約50個(gè)國(guó)家的同行引用約一萬(wàn)次。國(guó)家杰出青年科學(xué)基金獲得者，入選教育部長(zhǎng)江學(xué)者、國(guó)家“萬(wàn)人計(jì)劃”百千萬(wàn)工程領(lǐng)軍人才，當(dāng)選國(guó)際生物材料科學(xué)與工程學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)會(huì)士。

  高潤(rùn)霖：中國(guó)工程院院士，國(guó)家心血管病中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院阜外醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。國(guó)家心血管病專家委員會(huì)第一屆委員會(huì)主任委員。曾任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員，國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)第五屆學(xué)科評(píng)議組成員、亞太介入心臟病學(xué)會(huì)主席，曾任《中華心血管病雜志》和《中華醫(yī)學(xué)雜志》總編輯、現(xiàn)任《中國(guó)循環(huán)雜志》總編輯。長(zhǎng)期從事心血管病臨床及科研工作，是我國(guó)介入心臟病學(xué)的先驅(qū)者，為冠心病介入治療在我國(guó)普及、推廣及規(guī)范化做出貢獻(xiàn)。他致力于介入治療再狹窄機(jī)制和預(yù)防研究，產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，促進(jìn)藥物洗脫支架及可吸收支架創(chuàng)新及國(guó)產(chǎn)化，完成多種新型藥物洗脫支架從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化。先后主持了國(guó)家“七五”、“八五”及“九五”有關(guān)介入治療的攻關(guān)研究項(xiàng)目和“十二五”全國(guó)高血壓和重要心血管病調(diào)查，近年來參與了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目。發(fā)表論文600余篇。獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)3項(xiàng)和省部級(jí)獎(jiǎng)勵(lì) 8項(xiàng)。

  張德元： 博士、研究員，元心科技（深圳）有限公司董事長(zhǎng)。體制內(nèi)從事高能束材料表面改性技術(shù)研究十五年后，于2006年加盟先健科技（01302.HK）從事心血管介入醫(yī)療器械及材料研發(fā)，2019年創(chuàng)立元心科技繼續(xù)從事鐵基可降解支架的研發(fā)。2014年獲得國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)�，F(xiàn)任中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)介入醫(yī)學(xué)工程分會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)醫(yī)用金屬材料分會(huì)委員、中國(guó)機(jī)械工程學(xué)會(huì)表面工程分會(huì)委員、全國(guó)外科植入物和矯形器械標(biāo)委會(huì)委員、ISO/TC150成員、《ISO 22679心臟封堵器》國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)Project Leader、中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)血管器械分會(huì)副主任委員。近年來參與了國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目等。