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南京大學孔德圣/寧興海團隊《Adv. Sci.》:用于無線控制腫瘤治療的可穿戴電子貼片
2023-02-12  來源:高分子科技

  可拉伸電子是近年來出現(xiàn)的一種具有顛覆性的技術。與傳統(tǒng)電子器件相比,可拉伸的電子器件突破了剛性基底的限制,具有輕質(zhì)、柔軟、可折疊、可延展變形等特點,能夠與皮膚表面共形接觸,在可穿戴健康監(jiān)測、醫(yī)療治療等領域展現(xiàn)出光明的發(fā)展前景。近年來,大量柔性可穿戴電子器件被用于生理信號檢測,以及糖尿病、神經(jīng)痛等慢性疾病治療。針對惡性腫瘤的可穿戴治療的器件則較少,新型材料的快速發(fā)展為變革相關治療方法提供了重要契機。將可拉伸電子技術應用于腫瘤的便攜治療,有望提供一種智能可控的治療方案。


  近日,南京大學現(xiàn)代工程與應用科學學院孔德圣教授團隊寧興海教授團隊合作,報道了一種可拉伸電子治療貼片用于癌癥術后治療,可以保形貼在術后傷口上,通過智能手機無線控制進行電熱療與化療的聯(lián)合輔助療法,有效遏制腫瘤復發(fā),展示了可拉伸電子在穿戴治療領域中的廣闊應用前景。研究成果以“Stretchable and Skin-Attachable Electronic Device for Remotely Controlled Wearable Cancer Therapy為題發(fā)表于《Advanced Science》上。


穿戴式可拉伸電子貼片的應用場景


  穿戴式可拉伸電子貼片的應用場景如圖1A所示?衫斓碾娮淤N片是由柔性復合納米紡織物和順應性電阻加熱器所組成,被保形粘附在術后傷口部位,在智能手機控制下,電子貼片產(chǎn)生焦耳熱實現(xiàn)局部熱療。同時,在熱驅(qū)動條件下,嵌入在納米纖維里的溫敏性載藥顆粒被融化,封鎖的抗癌藥物被釋放,并有效地擴散到傷口組織中,實現(xiàn)按需釋放的局部化療。進一步,將其與智能手機利用藍牙連接,通過遠程輸入指令即可靈活控制抗癌藥物釋放的劑量和頻率。同時,該電子貼片具有良好的機械順應性和足夠的耐用性,可以承受扭曲、彎曲和拉伸等機械操作(圖1B)。 


1. 用于術后腫瘤治療的穿戴式可拉伸電子貼片。(A)可拉伸電子貼片與術后傷口連接示意圖,在智能手機遠程命令下按需啟動熱療和化療。(B)不同機械變形的電子貼片。


【可拉伸電阻加熱器的制備及性能】


  為了實現(xiàn)電子貼片的可拉伸性,該團隊選擇高導電、可流動、生物相容的液態(tài)金屬EGaIn作為導電材料,本征具有彈性的TPU作為彈性基底,通過真空蒸鍍等工藝實現(xiàn)了可拉伸的復合導電材料。為了降低液態(tài)金屬薄膜電阻對機械拉伸的敏感性,利用激光雕刻工藝對復合導電材料進行選擇性激光燒蝕,制備了具有蛇形鏤空結構的液態(tài)金屬微網(wǎng)。在100%應變條件下,電阻僅增長了1.03倍(圖2A)。在50%應變下進行2000次的循環(huán)拉伸測試,電阻變化仍然保持穩(wěn)定,展現(xiàn)出優(yōu)異的耐機械疲勞特性。圖2B展示了蛇形鏤空結構在不同應變條件下的形態(tài)。由于其出色的導電性,該鏤空加熱器展現(xiàn)出優(yōu)異的瞬時溫度響應性和低電壓驅(qū)動性(圖2C),且溫度分布均勻(圖2D)。在1.5 V外加電壓下,20 s即可從室溫升到67 °C的飽和溫度。120次開/關循環(huán)曲線證明該加熱器具有優(yōu)異的電加熱穩(wěn)定性和足夠的可重復性(圖2E)。在50% 拉伸應變下,其表面溫度僅下降4.8 °C,為電子貼片在穿戴過程中保持穩(wěn)定的熱驅(qū)動奠定了基礎。 


2.A)液態(tài)金屬導電材料電阻與應變的關系。(B)不同拉伸應變條件下蛇形鏤空結構的液態(tài)金屬微網(wǎng)。(C)不同輸入電壓下的溫度時間曲線。(D)在不同電壓下,加熱器的紅外熱像圖。(E1.5 V驅(qū)動電壓下,加熱器在開/120次循環(huán)下的溫度響應曲線。(F1.5 V驅(qū)動電壓下,液態(tài)金屬導電材料飽和溫度與應變的關系。


【順應性復合纖維織物的制備及性能】


  該團隊利用超聲噴涂和靜電紡絲工藝,將TPU納米纖維和溫敏性載藥顆粒通過共組裝技術制備出可拉伸的溫敏性復合纖維織物,作為傷口敷料(圖3A)。其中,相變點為42.5 °C的溫敏性載藥顆粒被嵌入在TPU納米纖維絲中(圖3B3E),在熱響應前后均表現(xiàn)出良好的拉伸性能(圖3C3D)。在55 °C條件下,復合纖維織物中的DOX4 h內(nèi)的累計釋放量 ~80.3 ± 5.0%,而在正常體溫條件下,其累計釋放量可忽略不計(圖3F),這是由于相變材料的高度疏水性阻止了DOX“泄露”。通過反復熱激活實現(xiàn)了藥物階梯式的釋放曲線(圖3G)。即使在50%應變條件下,DOX的釋放量幾乎是穩(wěn)定不變,這對于可穿戴醫(yī)療來說至關重要(圖3H)。細胞毒性實驗證明了化療和熱療的聯(lián)合治療增強了對腫瘤細胞生長的抑制效果,為后續(xù)體內(nèi)實驗的進行奠定了基礎(3I)。 


3.A)順應性復合纖維織物的制備示意圖。(B)復合纖維織物初始狀態(tài)(上)和熱處理后的微觀形貌(下)。(C)負載藥物模型RhB的復合纖維織物在不同應變下的光學圖片。(D)復合纖維織物初始狀態(tài)和熱處理后的應力應變曲線。(E)復合纖維織物的多次DSC掃描曲線。(F)在不同溫度下復合纖維織物DOX的釋放量。(G)復合纖維織物脈沖式熱響應所對應的藥物釋放曲線。(H)在不同應變下,復合纖維織物中DOX的累積釋放量。(I)不同處理條件下,腫瘤細胞的存活率。


【可拉伸電子貼片的結構設計、系統(tǒng)集成及性能研究】


  該團隊利用醫(yī)用級硅凝膠將可拉伸加熱器和順應性載藥纖維織物組裝在一起(圖4A),且整體表現(xiàn)出良好的拉伸性能(圖4B)。通過結構設計將該電子貼片與柔性電路板和鋰電池組裝在一起,構成可自供電的可穿戴系統(tǒng)(圖4C)。為了保證整個系統(tǒng)的可拉伸性,相互連接的導線被設計成蛇形結構。圖4D的校準結果顯示了用藍牙控制電壓具有準確性,且在不同應變條件下,載藥敷料始終位于可拉伸電子貼片的均勻加熱區(qū)內(nèi),確保了該貼片對藥物釋放控制的準確性(圖4E)。將集成后的系統(tǒng)穿戴在小鼠身上,保證其在穿戴治療的同時依然能夠自由運動(圖4F)。該貼片的順應性保證了與皮膚的無縫接觸,經(jīng)過拉伸、壓縮和扭曲等變形依然穩(wěn)定地附著在人類手腕上而不發(fā)生分層(圖4G)。 


4.A)可拉伸電子貼片逐層結構示意圖。(B)不同應變下電子貼片的光學照片。(C)集成系統(tǒng)的光學照片(上)和工作原理(下)。(D)不同驅(qū)動模式下,電子貼片溫度和功率的關系。(E)不同應變下電子貼片工作時的紅外熱像圖。(F)集成系統(tǒng)穿戴在小鼠身上。(G)集成系統(tǒng)穿戴在人體前臂。


【體內(nèi)腫瘤治療效果】


  為了評估該可穿戴皮膚電子貼片在小鼠體內(nèi)抑制黑色素瘤生長的效果,該團隊將電子貼片貼敷在術后腫瘤的傷口部位。治療結果顯示,電子貼片通過熱療和化療聯(lián)合治療的方案,展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤復發(fā)效果(圖5)。治療結束后,不同組別小鼠的主要器官均顯示可忽略不計的組織損傷和炎癥,表明了該治療系統(tǒng)具有低毒性和安全性。 


5.A)不同治療組小鼠的腫瘤生長曲線。(B)治療結束后,離體腫瘤的光學照片。(C)離體腫瘤組織的病理學分析。


  在這項工作中,該團隊報告了一種可拉伸電子貼片的材料開發(fā)、結構設計和系統(tǒng)集成的方法,證實了可拉伸電子貼片中加熱器的電學、熱學穩(wěn)定性,以及順應性載藥復合織物藥物釋放的可控性。體內(nèi)體外實驗證實了該集成系統(tǒng)的高效治療效果。通過智能手機輸入指令設置加熱溫度和治療持續(xù)時間,以遠程控制該電子貼片啟動,使得抗癌藥物有效地釋放到傷口組織中。利用熱療和化療聯(lián)合治療的方案,實現(xiàn)術后腫瘤傷口部位的可穿戴治療,成功抑制了腫瘤的復發(fā)性生長,表明了可拉伸電子器件在可穿戴腫瘤治療領域具有巨大的應用前景。


  原文鏈接:Xiaohui Ma, Xiaotong Wu, Shitai Cao, Yinfeng Zhao, Yong Lin, Yurui Xu*, Xinghai Ning*, and Desheng Kong*, Stretchable and Skin-Attachable Electronic Device for Remotely Controlled Wearable Cancer Therapy, Advanced Science, 2023, 2205343

  https://doi.org/10.1002/advs.202205343


作者介紹


  孔德圣,教授、博士生導師。博士畢業(yè)于美國斯坦福大學材料系,并在斯坦福大學化工系完成博士后研究。目前就職于南京大學現(xiàn)代工程與應用科學學院材料科學與工程系,入選國家“海外高層次人才”計劃青年項目、江蘇省“雙創(chuàng)人才”,擔任中國材料研究學會青年工作委員會理事。發(fā)表研究論文>80篇,引用次數(shù)>18000次,入選2018-2021年度跨學科領域全球“高被引科學家”名單。


  寧興海,教授、博士生導師、第五批青年入選者。博士畢業(yè)于美國佐治亞大學;2009至2011年間,在佐治亞理工從事博士后研究;2012至2014年間受聘于加州伯克利大學,擔任項目科學家;2014年入選中組部第五批青年;同年加入南京大學現(xiàn)代工程與應用科學學院生物醫(yī)學工程系任教授。長期從事生物醫(yī)學領域研究工作,致力于開展化學、分子生物學、藥學、材料學、和醫(yī)學等多學科交叉領域最前沿和最具挑戰(zhàn)性的研究。通過綜合運用基礎學科理論和工程技術,結合基因和細胞治療的需求,設計功能性生物材料和器件,發(fā)展新的疾病診斷及治療的原理、技術和產(chǎn)品。


  徐郁蕊,博士畢業(yè)于南京大學材料科學與工程專業(yè),在南京大學現(xiàn)代工程與應用科學學院從事博士后研究,入選江蘇省“卓越博士后計劃”。致力于生物醫(yī)學的轉(zhuǎn)化研究,集中在基礎科研與前沿技術創(chuàng)新并重的轉(zhuǎn)化研究進行深入探索,拓展生物醫(yī)學技術的新發(fā)展。

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(責任編輯:xu)
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