化學驅(qū)動微納米馬達（Micro-/nanomotors）可將周圍環(huán)境中的化學能轉(zhuǎn)化為自主運動，并表現(xiàn)出類似于運動微生物的趨化性，有望實現(xiàn)對病灶部位的主動尋靶，為藥物靶向遞送等生物醫(yī)藥領(lǐng)域帶來顛覆性變革新技術(shù)。人體血液循環(huán)系統(tǒng)幾乎與所有重要組織和器官相連，開發(fā)可注射的化學驅(qū)動微納米馬達進入血液循環(huán)系統(tǒng)對各種疾病的靶向治療具有重要意義。為了實現(xiàn)在血液循環(huán)系統(tǒng)中工作，可注射的化學驅(qū)動微納米馬達至少應(yīng)滿足以下三個要求：首先，燃料來源于血液循環(huán)系統(tǒng)中存在的內(nèi)源性物質(zhì)；然后，在復(fù)雜生物介質(zhì)中具備強大的驅(qū)動力；其次，尺寸適中，能夠突破血液循環(huán)系統(tǒng)中的各類生物屏障。例如，脾臟中致密的內(nèi)皮細胞網(wǎng)絡(luò)(約200 nm)將清除尺寸大于200 nm的顆粒，而腎臟則會將尺寸小于6 nm的顆粒快速過濾排出體外。對于腫瘤治療，尺寸在30-200 nm范圍內(nèi)的納米顆粒能夠利用EPR效應(yīng)增強在腫瘤區(qū)域的富集。經(jīng)過近十年的發(fā)展，研究者們發(fā)展了一系列化學驅(qū)動微納米馬達，但它們大都難以在人體血液循環(huán)系統(tǒng)中維持有效驅(qū)動，且由于尺寸偏大導(dǎo)致其無法有效突破生物體內(nèi)存在的各種生物屏障。
圖1. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達的設(shè)計示意圖
圖2. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達的制備與表征
如圖2所示，UPJNMs的制備過程主要包括兩個步驟：首先利用選擇性刻蝕技術(shù)和分步偶聯(lián)法，制備一側(cè)修飾N-乙酰-L-半胱氨酸的雙面神納米金顆粒；然后利用酰胺反應(yīng)，將脲酶非對稱修飾到雙面神納米金顆粒一側(cè)。制備得到的雙面神納米馬達具有良好的單分散性，生物酶和PEG分子分別修飾在納米金顆粒兩側(cè)。通過改變納米金顆粒的大小，該方法能夠制備出尺寸從100 nm到30 nm的UPJNMs。
圖3. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達的運動性能
如圖3所示，不同尺寸的UPJNMs均表現(xiàn)出良好的運動性能。隨著燃料濃度增加，馬達的運動性能逐漸增強直至達到飽和，其規(guī)律符合酶促反應(yīng)動力學。不同粒徑的脲酶驅(qū)動微納米馬達均能在血液生理尿素濃度范圍內(nèi)進行高效驅(qū)動。不同于微米尺寸的脲酶驅(qū)動馬達，UPJNMs的離子耐受性顯著增強，能夠在不同生物介質(zhì)中維持有效驅(qū)動。與對稱結(jié)構(gòu)相比，雙面神結(jié)構(gòu)能顯著增強驅(qū)動行為。
圖4. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達的趨化性能
如圖4所示，UPJNMs能夠從宏觀和微觀層面表現(xiàn)出正趨化行為。隨著馬達尺寸增加，馬達的趨化性能逐漸增強。相比于對稱結(jié)構(gòu)，相同粒徑的UPJNMs有顯著增強的趨化靈敏性。
圖5. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達的膠體穩(wěn)定性和細胞毒性
如圖5所示，UPJNMs在不同的生物介質(zhì)中具有良好的膠體穩(wěn)定性。當馬達分散在血液中時，其表面通過靜電相互作用會吸附一層帶正電的蛋白形成蛋白冠，但不影響馬達的運動性能。細胞毒性實驗結(jié)果表明，馬達材料、燃料和酶促反應(yīng)均無明顯細胞毒性。
圖6. 脲酶驅(qū)動雙面神納米馬達的藥代動力學和生物安全性
圖6的藥代動力學實驗結(jié)果表明，UPJNMs能夠在小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng)中進行長時間循環(huán)。血液生化指標和組織切片結(jié)果表明，該馬達具有良好的生物相容性，對生物體不會產(chǎn)生明顯的毒性。
相關(guān)研究成果近日以“Ultrasmall enzyme-powered Janus nanomotor working in blood circulation system”為題發(fā)表在ACS Nano上。武漢理工大學材料復(fù)合新技術(shù)國家重點實驗室官建國教授、羅明副研究員、武漢大學口腔醫(yī)院余自力副主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者，武漢理工大學材料與科學工程學院碩士研究生楊自立和王良夢為本文的共同第一作者。武漢理工大學材料科學與工程國際化示范學院碩士研究生高志雪和郝曉蒙為論文做出了重要貢獻。研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金項目和科技部重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊項目等的支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c00548
作者簡介
官建國，武漢理工大學材料學科首席教授、材料復(fù)合新技術(shù)國家重點實驗室副主任，武漢光化學技術(shù)研究院副院長，科技部重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊負責人。主持承擔國家重點研發(fā)計劃和863計劃等國家級重要科研項目20余項；提出磁介電吸波和多機理吸波超材料設(shè)計方法，構(gòu)建“薄、輕、寬、強”吸波與電磁屏蔽涂層材料，在10余個國家重要工程上實現(xiàn)規(guī)；瘧(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化；提出空間位阻型磁性光子晶體與納米光子鏈概念，研制出可實用化的光子晶體防偽油墨；發(fā)現(xiàn)趨光性人工微納米馬達，實驗證實自驅(qū)動微納米馬達趨化性的物理化學機制。在Chem Rev、Chem Soc Rev、Adv Mater、Matter和Natl Sci Rev等國內(nèi)外著名期刊發(fā)表高水平論文300余篇，授權(quán)發(fā)明專利58項。在2022年簽約了武漢理工大學首個億元級成果轉(zhuǎn)化，被《人民日報》、《湖北日報》和《長江日報》等官方媒體報道。兼任中國微米納米技術(shù)學會和中國光學工程學會常務(wù)理事，以及Appl Mater Today等多個國際學術(shù)期刊編委，指導(dǎo)培養(yǎng)碩士博士研究生和博士后180余名。獲的榮譽稱號和獎勵包括國家“萬人計劃”科技領(lǐng)軍人才、教育部“長江學者”特聘教授、新世紀百千萬人才工程國家級人選，英國皇家化學會會士，中國微米納米技術(shù)學會會士，高等教育國家級教學成果獎二等獎，湖北省技術(shù)發(fā)明一等獎等9項。
羅明，武漢理工大學材料復(fù)合新技術(shù)國家重點實驗室副研究員，中國微納米技術(shù)協(xié)會微納米機器人分會理事。2016年6月畢業(yè)于武漢大學化學與分子科學學院，并獲博士學位。2013年9月至2015年9月在美國佐治亞理工學院生物醫(yī)藥工程系聯(lián)合培養(yǎng)。2016年7起先后任武漢理工大學材料復(fù)合新技術(shù)國家重點實驗室助理研究員、副研究員。主要從事微納米機器人的構(gòu)筑及其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究。主持和參與國家級或省部級項目10余項。目前已在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., ACS Nano, Adv. Funct. Mater., Appl. Phys. Rev.和Biosens. Bioelectron.等國際著名學術(shù)期刊上發(fā)表論文60余篇，目前引用次數(shù)3000余次，申請和授權(quán)中國發(fā)明專利5項。
余自力，武漢大學口腔醫(yī)院口腔頜面-頭頸腫瘤外科副主任醫(yī)師，湖北省臨床腫瘤學會（ESCO）腫瘤微環(huán)境專家委員會委員。2017年6月畢業(yè)于武漢大學口腔醫(yī)學院，并獲醫(yī)學博士學位。入選中國科協(xié)“青年人才托舉工程”和“武漢市中青年醫(yī)學骨干人才培養(yǎng)工程”。近5年來主持3項國家、部、市級科研項目。研究方向為細胞外囊泡的分離純化、示蹤成像和高靈敏檢測及其在腫瘤診療中的應(yīng)用。以第一作者或通訊作者（含共同）發(fā)表SCI論文15篇，包括ACS Nano, Adv. Sci., Adv. Funct. Mater., Anal. Chem., Sensor Actuat. B-Chem., J. Extracell. Vesicles, NPJ Precis. Oncol.等期刊。申請中國發(fā)明專利11項，其中已獲得授權(quán)3項。
