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武漢大學(xué)張先正教授團(tuán)隊(duì)《Adv. Mater.》：基于梯度水凝膠的體外腸道菌群模型用于指導(dǎo)藥物劑型的優(yōu)化
2023-04-11  來(lái)源：高分子科技

  腸道菌群作為人體重要的“代謝器官”，對(duì)外源性物質(zhì)，如毒素、藥物、食物等的代謝起著至關(guān)重要的作用。最近，腸道菌群對(duì)藥物療效的影響引起了廣泛的關(guān)注。口服藥物在進(jìn)入腸道后不可避免的與腸道菌群發(fā)生相互作用；即使是靜脈注射藥物，也可以通過(guò)腸道-血液交換進(jìn)入腸道，被腸道菌群所影響。在腫瘤治療領(lǐng)域的研究中，人們發(fā)現(xiàn)一些化療藥物（如吉西他濱和伊立替康）可以被腸道細(xì)菌直接分解，從而削弱它們的治療效果，而某些特定的腸道細(xì)菌能夠通過(guò)腺苷代謝等途徑增強(qiáng)免疫治療藥物的療效。這些發(fā)現(xiàn)表明，全面探索腸道微生物對(duì)于臨床藥物療效的提升至關(guān)重要。然而，腸道菌群與藥物的相互作用通常發(fā)生在難以觀(guān)察的腸道深處，研究這些生物過(guò)程變得尤為困難。構(gòu)建腸道菌群的體外模型有助于開(kāi)展更加靈活的腸道菌群-藥物相互作用研究。遺憾的是，腸道菌群中物種組成的高度復(fù)雜性限制了體外模型的成功構(gòu)建。


  近日，武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院張先正教授團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了一種體外腸道菌群模型用于研究藥物和腸道菌群相互作用。腸道內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物分布呈梯度，形成了一系列不同的微環(huán)境，從而使具有不同代謝特征的細(xì)菌都可以在腸道中找到適宜的生存環(huán)境。基于這一特性，研究人員合成了一個(gè)具有多層結(jié)構(gòu)的梯度水凝膠，通過(guò)對(duì)物質(zhì)擴(kuò)散的調(diào)控，可以在不同層水凝膠之間形成相對(duì)獨(dú)立且差異性的微環(huán)境，支撐不同的腸道細(xì)菌生存。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過(guò)梯度水凝膠培養(yǎng)的腸道菌群在屬水平（R2 = 0.29, P = 0.3）和種水平（R2 = 0.3, P = 0.2）與體內(nèi)腸道菌群均沒(méi)有顯著性差異。 


圖1. 梯度水凝膠的設(shè)計(jì)與構(gòu)建


  利用該模型，研究者探討了腸道菌群對(duì)常用抗癌藥物療效的影響。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群主要通過(guò)免疫效應(yīng)、生物富集和藥物代謝三條途徑影響藥物的療效。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的這些機(jī)制也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到了進(jìn)一步的印證，為該模型的有效性提供了充分的依據(jù)。在針對(duì)米托蒽醌、CI1040和奧沙利鉑等常用抗癌藥物的篩選試驗(yàn)中，研究者利用所發(fā)現(xiàn)的機(jī)制對(duì)治療方案進(jìn)行了全面的改進(jìn)。研究者首先通過(guò)篩選實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑可利用腸道菌群-免疫系統(tǒng)軸發(fā)揮療效；诖，通過(guò)協(xié)同免疫激活的粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF即可顯著提高奧沙利鉑的抗腫瘤療效。而對(duì)于容易被腸道菌群降解的CI1040，則采用了合成CI1040和環(huán)糊精的主客體絡(luò)合物的方式，保護(hù)藥物分子不被菌群分解，以提高藥物的生物利用度。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，腸道菌群會(huì)對(duì)米托蒽醌進(jìn)行非特異性吸附，從而降低其抗腫瘤效果。針對(duì)這一問(wèn)題，研究者利用聚乳酸-羥基乙酸共聚物的納米封裝技術(shù)改善了藥物的體內(nèi)分布，降低了進(jìn)入腸道的米托蒽醌，從而有效提高了抗腫瘤療效？偟膩(lái)說(shuō)，該研究為深入理解腸道菌群與抗癌藥物相互作用提供了新的思路和方法，為制定有效的藥物治療方案提供了可靠的依據(jù)。 


圖2.體外菌群模型指導(dǎo)的抗癌藥物劑型優(yōu)化


  該工作以“A microbial community cultured in gradient hydrogel for investigating gut microbiome-drug interaction and guiding therapeutic decisions”為題發(fā)表在《Advanced Materials》期刊上，武漢大學(xué)張先正教授為論文通訊作者，鄭迪威特聘副研究員和喬繼艷博士研究生為論文共同第一作者。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202300977

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