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  脊柱癌對(duì)全世界的人類健康構(gòu)成威脅，仍然是過早死亡的主要原因之一。20%的癌癥患者會(huì)形成原發(fā)性/轉(zhuǎn)移性脊柱癌，5%?10%的患者伴有腫瘤引起的脊柱壓迫。目前臨床上以手術(shù)刮除為主化療為輔的治療方式，但化療在腫瘤部位富集較低，容易引起療效不佳、多藥耐藥和全身毒性。而且脊柱內(nèi)的腫瘤組織不能完全切除，容易引起組織粘連和血管破裂等副作用。其中，術(shù)后組織粘連是一種常見且頑固的并發(fā)癥，可能引發(fā)外周炎癥反應(yīng)，甚至增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后創(chuàng)傷可通過炎性因子的釋放促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與受損組織的粘附，阻斷抗腫瘤免疫，最終形成有利于癌細(xì)胞的腫瘤微環(huán)境，刺激腫瘤再生。此外，由椎體周圍肌肉成纖維細(xì)胞遷移到手術(shù)區(qū)域形成的硬膜外纖維化會(huì)機(jī)械地束縛和壓迫脊髓根或神經(jīng)囊。

  針對(duì)上述問題，福州大學(xué)食品安全與生物分析教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室楊黃浩教授課題組成員張進(jìn)教授與宋繼彬教授合作開發(fā)了一種具有化學(xué)/化學(xué)動(dòng)力學(xué)協(xié)同治療、術(shù)后抗粘連和雙模態(tài)成像功能的三層靜電紡絲納米纖維（DOX@BSA/PCL/MnO₂），用于有效的脊髓腫瘤治療。該多層納米平臺(tái)基于其對(duì)各種微環(huán)境刺激的智能響應(yīng)和調(diào)節(jié)能力，實(shí)現(xiàn)了不同功能分子的動(dòng)態(tài)級(jí)聯(lián)釋放。最終，探索了組織粘連預(yù)防和脊柱腫瘤治療之間的關(guān)系，并驗(yàn)證了提出的具有理想抗粘連性能的靜電紡絲納米纖維在術(shù)后20天實(shí)現(xiàn)了腫瘤體積減少約3.49倍。結(jié)果表明，靜電紡絲三層納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂可通過減少組織粘連和防止脊柱腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，有望用于脊柱腫瘤的臨床應(yīng)用。該研究以題為“Dual-Modal Imaging and Synergistic Spinal Tumor Therapy Enabled by Hierarchical-Structured Nanofibers with Cascade Release and Postoperative Anti-Adhesion”的論文發(fā)表在國際權(quán)威期刊《ACS Nano》上。

  研究人員選擇油包水（W/O）乳狀液滴，形成具有核/殼結(jié)構(gòu)的超細(xì)納米纖維，然后將二氧化錳（MnO₂）沉積在膜的最外層，成功制備了具有三層結(jié)構(gòu)的靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂，通過錳離子/阿霉素（Mn²⁺/DOX）的級(jí)聯(lián)釋放和術(shù)后抗粘連，有效治療脊柱腫瘤（圖1）。這種分層結(jié)構(gòu)的靜電紡絲納米纖維作為給藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了Mn²⁺向外快速滲透和DOX的緩釋，調(diào)節(jié)了腫瘤微環(huán)境，實(shí)現(xiàn)了化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）和化療（CT）的協(xié)同治療。此外，提出的靜電紡絲DOX@BSA/PCL/MnO₂由于其疏水特性具有顯著的抗脊髓粘連性能。既能阻止腫瘤細(xì)胞的粘附，又能抑制巨噬細(xì)胞向促炎M1表型的極化，為全面殺傷腫瘤提供良好的抗炎微環(huán)境。更有趣的是，從膜最外層釋放出的Mn²⁺被用于高效磁共振成像（MRI），能夠定位和監(jiān)測(cè)深部組織的腫瘤區(qū)域。此外，利用光聲成像（PAI）對(duì)靜電紡絲納米纖維的降解過程和治療效果進(jìn)行了電感耦合監(jiān)測(cè)。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，將三層電紡納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂通過化學(xué)/化學(xué)動(dòng)力學(xué)級(jí)聯(lián)治療、抗粘連免疫調(diào)節(jié)和MR/PA雙模態(tài)成像等功能用于有效的脊柱腫瘤治療，為臨床提高脊柱腫瘤的治療效果和防止腫瘤復(fù)發(fā)提供了一種候選方法。 

圖1. 靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂的制備及其在脊柱腫瘤治療中的應(yīng)用。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂體內(nèi)抗粘連能力評(píng)估】

圖2. DOX@BSA/PCL/MnO₂的體內(nèi)抗粘附能力的評(píng)價(jià)。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂體內(nèi)雙模態(tài)成像行為】

  為了可視化MnO₂在實(shí)體瘤中的空間分布以及在體內(nèi)對(duì)靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂的治療監(jiān)測(cè)，在植入膜14天后，利用9.4T高空間分辨率MRI在腫瘤模型的橫狀面和矢狀面進(jìn)行三維梯度回波掃射（圖3A?B）。靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂組脊柱腫瘤最小，說明CDT和CT協(xié)同治療具有較高的抗腫瘤效率。與其他組相比，靜電紡絲納米纖維PCL/MnO₂和DOX@BSA/PCL/MnO₂植入小鼠的腫瘤部位MR信號(hào)明顯增強(qiáng)，這表明MnO₂還原反應(yīng)產(chǎn)生的Mn²⁺是理想的T1造影劑。此外，由于酸性腫瘤微環(huán)境，植入樣品釋放出的Mn²⁺能夠成功穿透腫瘤，最大限度地減少對(duì)正常組織的不必要損傷。PAI是一種成熟的分子成像技術(shù)，將超聲（US）成像的深度與光學(xué)成像的高靈敏度相結(jié)合。除了使用MRI監(jiān)測(cè)脊髓腫瘤外，PAI還被用來進(jìn)一步評(píng)價(jià)電紡納米纖維在體內(nèi)的降解速率和Mn²⁺釋放行為（圖3C?E）。

 圖3. DOX@BSA/PCL/MnO₂的體內(nèi)雙模態(tài)成像行為。

【DOX@BSA/PCL/MnO₂體內(nèi)抗腫瘤療效及生物安全性評(píng)價(jià)】

  為了研究小鼠腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防和腫瘤生長的長期監(jiān)測(cè)，在移植腫瘤細(xì)胞后2周首次注射熒光素鉀鹽，對(duì)小鼠骨肉瘤細(xì)胞K7M2wt-Luc進(jìn)行生物發(fā)光成像（圖4A）。進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)估腫瘤相對(duì)體積、體重和生存率（圖4B?D）。靜電紡絲納米纖維DOX@BSA/PCL/MnO₂組在20天內(nèi)完全抑制了脊柱腫瘤的生長。這種有趣的現(xiàn)象主要是通過結(jié)合Mn²⁺介導(dǎo)的CDT和DOX主導(dǎo)的CT的協(xié)同治療所致。具體來說，納米纖維外層的MnO₂首先通過腫瘤微環(huán)境中H₂O₂/GSH的氧化還原反應(yīng)釋放出Mn²⁺。此外，Mn²⁺將線粒體產(chǎn)生的內(nèi)源性H₂O₂轉(zhuǎn)化為劇毒的羥基自由基（?OH），通過增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性和誘導(dǎo)強(qiáng)氧化性DNA損傷，迅速根除腫瘤細(xì)胞。在炎性腫瘤微環(huán)境被抑制后，包裹在纖維內(nèi)的DOX作為CT藥物不斷釋放，降解液浸潤，進(jìn)一步破壞腫瘤細(xì)胞的核DNA，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了化學(xué)/化學(xué)動(dòng)力聯(lián)合治療在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)方面的療效。

圖4. DOX@BSA/PCL/MnO₂的體內(nèi)抗腫瘤療效及生物安全性評(píng)價(jià)。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c06848