北京化工大學(xué)蔡晴教授/喻盈捷副教授團隊 AFM：鎂離子梯度分級多孔支架促進骨-軟骨雙譜系再生
2023-07-05 來源：高分子科技
運用各種生物活性離子在促進組織再生方面相較于生長因子等活性成分已顯示出相當(dāng)大的潛力，如Mg2+、Sr2+、Zn2+和Cu2+。其中，Mg2+已被確定為骨軟骨再生的關(guān)鍵因子。已經(jīng)證明Mg2+可以加速細胞遷移，促進血管生成，促進骨組織的再生。此外，最近的研究探索了MgCl2溶液在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用，表明Mg2+可以作為刺激軟骨形成的活性劑。值得注意的是，相較于其他生物活性離子，Mg2+作為體內(nèi)天然豐富的離子，具有優(yōu)異的生物安全性，不會引起顯著的全身毒性。Mg2+缺乏可導(dǎo)致軟硬組織的病理改變，但過量的Mg2+供應(yīng)又會抑制礦化。由此可見，在軟骨和骨再生所需的最佳Mg2+誘導(dǎo)濃度可能存在不同，在同一支架中構(gòu)建出不同Mg2+釋放濃度的梯度支架來定向增強軟骨和軟骨下骨的再生是骨軟骨組織工程領(lǐng)域的一個新思路。
近期，北京化工大學(xué)先進復(fù)合材料中心蔡晴教授/喻盈捷副教授團隊構(gòu)建了具有模擬軟骨區(qū)和軟骨下骨區(qū)不同孔尺寸的水凝膠-晶膠雙層支架（圖1 A），結(jié)合了對應(yīng)軟骨區(qū)和軟骨下骨區(qū)不同濃度的Mg2+釋放對干細胞的成軟骨/成骨分化進行調(diào)控（圖1 B）。首先，通過體外細胞實驗對成軟骨/成骨標(biāo)志物進行測定，發(fā)現(xiàn)Mg2+在較高濃度時能夠提高成軟骨分化相關(guān)蛋白（SOX9和COL-II）的分泌，在較低濃度時能夠提高成骨分化相關(guān)蛋白（ALP和COL-I）的分泌（圖2 A-G）。并且，較高濃度的Mg2+能夠抑制軟骨降解酶MMP13的表達，還能提高HIF-1α低氧相關(guān)通路的表達（圖2 J-K）。從基因測序的結(jié)果來看，高濃度Mg2+可以通過調(diào)控細胞粘附、ECM合成、PI3K-Akt信號通路及干細胞分化行為來提高干細胞的促成軟骨分化的能力（圖2 L-N）。根據(jù)以上研究結(jié)果，通過調(diào)整軟骨/軟骨下骨區(qū)模擬支架中的堿式碳酸鎂含量，可實現(xiàn)對Mg2+在不同位置的梯度釋放，在骨軟骨組織工程中可實現(xiàn)區(qū)域定向分化（圖3 A）。同時，在軟骨模擬區(qū)還引入了低氧模擬物—去鐵胺（DFO），在功能上模擬軟骨區(qū)的低氧生理微環(huán)境，調(diào)節(jié)干細胞適應(yīng)低氧壓力，促進其旁分泌功能。和成分、結(jié)構(gòu)相對單一的傳統(tǒng)骨-軟骨支架相比，該研究構(gòu)建的具有特征Mg2+梯度、且在軟骨區(qū)引入了低氧模擬物的水凝膠-晶膠梯度孔結(jié)構(gòu)復(fù)合支架，在結(jié)構(gòu)和功能上更加仿生，可為骨-軟骨缺損的再生修復(fù)提供更加適宜的、定向誘導(dǎo)分化的梯度微環(huán)境（圖3 D），同時利用Mg2+所具有的促細胞遷移和促成軟骨/成骨分化等多重功能性，非常適于發(fā)展新型骨軟骨再生修復(fù)材料。該工作以“Magnesium Gradient-Based Hierarchical Scaffold for Dual-Lineage Regeneration of Osteochondral Defect”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上（10.1002/adfm.202304829）。文章第一作者是北京化工大學(xué)在讀博士高晨原。該研究得到國家自然科學(xué)基金委和北京市自然科學(xué)基金委等多方支持。
圖2 Mg2+濃度對BMSCs成軟骨/成骨分化的影響。
圖3 具有良好組織梯度設(shè)計的雙層支架的構(gòu)建和體內(nèi)生物學(xué)評價。
該工作是團隊近期關(guān)于應(yīng)對骨軟骨組織工程中原位骨軟骨缺損再生修復(fù)相關(guān)研究的最新進展之一。軟骨缺乏血管和神經(jīng)組織，再生能力有限，骨軟骨組織工程支架需要針對于軟骨-骨不同區(qū)域進行功能和結(jié)構(gòu)的仿生，來提高骨軟骨再生修復(fù)的效果。為此團隊發(fā)展了不同的梯度支架，以及連續(xù)型支架，探索了包括采用細胞層技術(shù)，獲得可極大程度保存細胞活性，且具有完整細胞外基質(zhì)成分，并通過多層疊加所構(gòu)建的三維組織修復(fù)體（Biomed. Mater., 2019, 14, 065017）。還從結(jié)構(gòu)和組成上對天然骨軟骨組織中“透明軟骨-中間界面層結(jié)構(gòu)-軟骨下骨”的復(fù)雜結(jié)構(gòu)進行雙重仿生（Chem. Eng. J., 2021, 422, 130428）。以及基于磁場誘導(dǎo)梯度形成技術(shù)，設(shè)計制備了一種一體化成型的具有連續(xù)磁性羥基磷灰石、力學(xué)和磁性三重梯度的復(fù)合水凝膠材料（Adv. Mater., 2023, 35, 2209565），在骨軟骨再生修復(fù)方面均取得顯著的促進效果。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202304829
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