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  以細(xì)菌為代表的感染性角膜炎占角膜盲首位，是我國主要致盲性疾病之一。目前臨床上，針對(duì)細(xì)菌性角膜炎治療依賴于頻繁眼局部施加抗生素眼藥水或者軟膏制劑。但是隨著耐藥菌株的不斷增加，抗生素治療方案不斷受到挑戰(zhàn)。同時(shí)，由于致病微生物的復(fù)雜多樣性與疾病早期的臨床表現(xiàn)缺乏，現(xiàn)階段臨床角膜刮片培養(yǎng)診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法常常需要長(zhǎng)至數(shù)天的時(shí)間來確診細(xì)菌性角膜炎。難以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、快速診斷并及時(shí)開展對(duì)應(yīng)治療，常常會(huì)延誤患者病情，甚至進(jìn)一步發(fā)展成不可逆性視力喪失。因此，開發(fā)高度敏感和特異性的新技術(shù)實(shí)現(xiàn)早期、精準(zhǔn)診斷細(xì)菌性角膜炎及新型抗菌策略，用來有效治療耐藥菌并干預(yù)其感染進(jìn)程，是角膜炎治療領(lǐng)域的重大社會(huì)需求，對(duì)提升難治性感染性角膜炎具有非常重要的科學(xué)意義和社會(huì)發(fā)展需要。

圖1：銀基納米異質(zhì)結(jié)(AgH@M)用于診斷與治療耐藥菌感染角膜炎與皮膚病

  為此，浙江大學(xué)周民研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙大二院眼科中心、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授與陳祥軍研究員團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Nano today》在線發(fā)表題為 “Smartphone-Triggered Targeted Inactivation of MRSA under SERS Monitoring”的研究論文。該課題報(bào)道了碳酸銀與氧化銀形成的半導(dǎo)體納米異質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)（AgH）作為表面增強(qiáng)拉曼影像（SERS）基底材料，將四巰基苯硼酸 （4-MPBA）探針分子結(jié)合到異質(zhì)結(jié)表面，構(gòu)建一種具有細(xì)菌靶向識(shí)別與滅活的新型診療材料（AgH@M）。表面修飾的4-MPBA分子可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)與耐藥細(xì)菌的特異性結(jié)合，SERS標(biāo)簽分子和抑制銀離子的過度釋放的三位一體的功能。AgH@M所具有的半導(dǎo)體異質(zhì)結(jié)成份可以在白光特別是智能手機(jī)式的便攜式LED光源照射下通過光催化過程產(chǎn)生活性氧成份（圖2）。利用以上特性， AgH@M對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有單個(gè)細(xì)胞成像檢測(cè)能力與感染眼局部長(zhǎng)期的實(shí)時(shí)成像示蹤（圖3）。

圖2 ：AgH@M的結(jié)構(gòu)，拉曼成像、光催化與銀離子釋放表征

  在體外驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，建立MRSA耐藥菌株感染的小鼠角膜炎模型進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)以臨床抗生素作為對(duì)比。通過SERS影像描繪出的病原體所在位置后，利用智能手機(jī)所帶的白光光源開啟AgH@M的靶向滅活功能。由圖3的結(jié)果與文章中的病理，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示，AgH@M能夠在感染眼部保持長(zhǎng)時(shí)間的滯留，高效的殺滅耐藥細(xì)菌，比抗生素能夠更好的改善預(yù)后的角膜炎癥狀況。本項(xiàng)目聚焦耐藥菌感染性角膜炎的早期快速診斷困難，耐藥菌抗生素處理效果不佳，滯后的診斷與治療容易加速病情進(jìn)展，導(dǎo)致致盲率高這一臨床迫切需求，探索出一條新型的角膜炎實(shí)時(shí)診療策略，為多學(xué)科交叉項(xiàng)目在精準(zhǔn)醫(yī)療與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，提供經(jīng)驗(yàn)參考和理論依據(jù)。

圖3 ：SERS影像監(jiān)控下的細(xì)菌性角膜炎的診斷與治療

  浙江大學(xué)博士生何健，浙大二院眼科中心博士生葉洋為本文的第一作者與共同第一作者。浙江大學(xué)周民研究員、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授與陳祥軍研究員為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目基金、創(chuàng)新研究院醫(yī)藥轉(zhuǎn)化項(xiàng)等基金項(xiàng)目的大力支持。

  在發(fā)展新型的耐藥菌抗菌策略方面，周民研究員與姚克教授通過長(zhǎng)期臨床-基礎(chǔ)交叉合作。近年來針對(duì)細(xì)菌性角膜炎，眼內(nèi)炎等眼科耐藥細(xì)菌感染疾病，難治性真菌性角膜炎，以及耐藥菌感染性疾病，設(shè)計(jì)了多種新型抗菌劑與策略，特別是自主研發(fā)的銅源眼用納米凝膠抗菌手段，已經(jīng)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，并且取得了滿意的臨床抗菌效果（Nano Today 2023; ACS Nano 2023; Adv. Mater. 2022；ACS Nano 2022; Nano Today 2022；ACS Appl. Mater. Interfaces 2022; ACS Nano 2021; Bioact. Mater. 2021; Biomaterials 2021；ACS Nano 2020; Theranostics 2020; Appl. Mater. Interfaces 2019; Appl. Mater. Interfaces 2018；）。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102012