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  嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞免疫療法在治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤方面取得了成功，而在實體瘤的治療中仍遠不能令人滿意，其主要原因是傳統(tǒng)的通過靜脈輸送的CAR-T細胞能優(yōu)先被輸送到靠近腫瘤的淋巴結(jié)和脾臟，而對于實體腫瘤，由于其存在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境，靜脈回輸?shù)?/span>CAR-T細胞難以有效富集到腫瘤附近，難以達到有效的殺傷效果。

圖1可注射超分子水凝膠劑型設(shè)計實現(xiàn)CAR-T細胞原位持續(xù)改造，促進實體瘤免疫治療的示意圖

  近期，廈門大學(xué)吳云龍教授、吳彩勝教授設(shè)計了一種可注射的攜帶CAR質(zhì)粒的（CD3-PPP/pCAR@α-CD）超分子水凝膠體系用于實體瘤部位CAR-T細胞原位持續(xù)改造（圖1）。在該體系中，含T細胞特異性啟動子的葉酸受體（FRα）-CAR質(zhì)粒與mPEG-PCL-PEI（PPP）陽離子長聚合物鏈共聚物通過靜電相互作用絡(luò)合形成納米復(fù)合物，接著將T細胞靶向抗CD3ε F(ab’)2片段偶聯(lián)到納米復(fù)合物表面，最后利用α-CD與PPP之間的主客體相互作用，自組裝形成超分子水凝膠。該超分子水凝膠在實體瘤瘤旁注射后，可通過持續(xù)釋放攜帶pCAR的納米復(fù)合物，實現(xiàn)CAR-T細胞的原位編輯和有效積累，激活T細胞。更為重要的是，相比于靜脈輸送CAR-T細胞在腫瘤部位累積少等難題，超分子水凝膠劑型對于CAR-T細胞在腫瘤部位的原位和持續(xù)改造，能夠有效地促進腫瘤組織中CD8⁺和CD4⁺ T細胞的浸潤，并通過增強促炎癥因子（如IL-2、IFN-γ和TNF-α）和腫瘤殺傷蛋白顆粒酶B (GzmB)的表達來減弱實體瘤的免疫抑制微環(huán)境，增強抗腫瘤效果。該策略不僅為實體瘤的細胞免疫治療提供了一種新思路，而且其適用性強，可應(yīng)用于多種免疫細胞的局部基因改造。2023年11月10日，該工作以“Injectable Supramolecular Hydrogels for in situ Programming of CAR-T cells Towards Solid Tumor Immunotherapy”為題發(fā)表在《Advanced Materials》上（Adv. Mater., 2023, doi: 10.1002/adma.202310078）。該研究還得到了浙江大學(xué)平淵教授、中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)徐祥教授、新加坡材料材料研究與工程研究院（IMRE）Loh Xian Jun教授以及Li Zibiao教授的大力支持。 

  該工作是團隊近期關(guān)于陽離子聚合物作為聚輪烷超分子結(jié)構(gòu)以及自組裝納米藥物載體設(shè)計的最新進展之一。近年來，團隊在超分子結(jié)構(gòu)用于尺寸、性能可控載體設(shè)計的前期基礎(chǔ)上（Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48: 3842; Acc. Chem. Res. 2013, 46: 782; Adv. Healthcare Mater. 2013, 2: 297; Nanoscale 2016, 8: 18876），設(shè)計多嵌段聚合物及其自組裝形成的納米膠束結(jié)構(gòu)，高效地利用靜電和疏水相互作用包裹并穩(wěn)定治療基因質(zhì)粒；在提升基因轉(zhuǎn)染效率的同時誘導(dǎo)靶蛋白的表達，進而顯著減弱腫瘤耐藥性（Adv. Healthcare Mater. 2018, 7: 1701143; Chem. Eng. J. 2023, 453: 139879）。團隊還進一步探索高分子藥物遞送載體設(shè)計及其在劑型改良藥物方面的應(yīng)用（Small Methods 2021, 5: 2100347; Mil. Med. Res. 2023, 10: 37; ACS Nano 2023, 17: 9826），設(shè)計合成有良好生物相容性的兩親性聚氨酯自組裝納米膠束、自組裝超分子水凝膠、多臂環(huán)糊精衍生化單分子膠束，實現(xiàn)難溶藥物、活性大分子的穩(wěn)定包封以及藥物生物利用度提升（Adv. Mater. 2022, 34: 2107674; Bioact. Mater. 2022, 9: 77; Chem. Eng. J. 2023, 453: 139879）。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202310078