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  光熱療法（PTT）是納米醫(yī)學領域的前沿技術，通過精確的激光照射，產(chǎn)生局部高溫來消滅癌細胞。目前，化療、放療和手術切除是傳統(tǒng)的癌癥治療方式，但它們都存在損傷正常器官以及引發(fā)急性或遲發(fā)全身毒性的問題。相較之下，PTT以其高效性和對正常組織的最小侵入性，在原位肝癌的診斷和治療的方面具有巨大的潛力。目前，PTT的研究主要集中在近紅外一區(qū)（NIR-I，700-1000 nm），而近紅外二區(qū)（NIR-II，1000-1700 nm）因其在減少對健康組織的光損傷、增加穿透深度以及降低能量損失方面的優(yōu)勢，日益受到重視。相較于無機材料，有機化合物在結構多樣性、安全性和生物相容性方面占有優(yōu)勢。但是，有機近紅外吸收材料種類較少，且穩(wěn)定性差。因此開發(fā)具有近紅外二區(qū)吸收、高光穩(wěn)定性的材料具有重要意義。

  近日，北京化工大學尹梅貞教授課題組與德國馬克思普朗克高分子研究所Klaus Müllen教授以及希臘約阿尼納大學George Floudas教授報道了一種具有良好近紅外二區(qū)吸收的有機化合物V型TMI衍生物（簡稱FTQ）用于原位肝癌的光熱治療。通過增加π共軛長度和引入推拉電子作用，FTQ的吸收峰達到了1140 nm，并延伸至1500 nm。此外，由于較強的分子內(nèi)電荷轉移，FTQ還展現(xiàn)了14.4±0.4 Debye的高偶極矩。活體實驗證實，通過與DSPE-PEG2000自組裝，FTQ納米顆粒顯示了良好的光穩(wěn)定性和生物相容性。在1064 nm激光照射下，FTQ展現(xiàn)出49%的高光熱轉換效率。體外和體內(nèi)實驗進一步驗證了FTQ納米顆粒出色的生物相容性、光熱治療功效和光聲成像能力。在小鼠原位肝癌模型中，基于FTQ納米顆粒的近紅外二區(qū)光熱治療可以在光聲成像的引導下成功實施。 

圖1. 基于FTQ納米顆粒的近紅外二區(qū)光熱治療示意圖（圖片來源：J. Am. Chem. Soc. 10.1021/jacs.3c11314）

  FTQ的最大吸收峰位于1140 nm(NIR-II區(qū))，為其在體內(nèi)生物成像應用提供了可能。同時表現(xiàn)出14.4±0.4 Debye的高偶極矩。 

圖2.（a）FTQ分子合成路線；（b）TQ和FTQ的吸收光譜。插圖:TQ（左）和FTQ（右）。（c）優(yōu)化結構和模電光譜測定的偶極矩。

  與DSPE-PEG2000組裝為水溶性納米顆粒（FTQ NPs），在1064 nm激光照射下，FTQ NPs具有較高的光熱轉換效率（49%）及優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性。此外，在體內(nèi)PA成像也能檢測原位肝癌腫瘤。這些結果表明FTQ NPs在惡性腫瘤治療中具有潛在價值。 

圖3. （a） FTQ NPs的SEM圖像。（b）FTQ NPs的DLS。（c）激光輻照(1064 nm, 1.0 W cm-2) 5次循環(huán)后FTQ NPs的光熱穩(wěn)定性。（d）激光照射10 min后FTQ NP溶液（濃度從左到右分別為0、2、5、10、20、30 ug/mL）的熱成像圖。（e）不同濃度FTQ NPs體外PA圖像。（f）原位肝腫瘤組織中不同時間FTQ NPs的體內(nèi)PA圖像。

  在1064 nm激光照射下，FTQ NPs對Hepa1-6，MCF-7，A549細胞均表現(xiàn)出優(yōu)異的細胞殺傷性。采用Annexin V-FITC和碘化丙啶進行細胞凋亡/壞死實驗，流式細胞術分析細胞死亡情況。1064 nm激光照射后，FTQ NPs誘導2.5%的早期凋亡細胞、16.5%的壞死細胞和79.0%的晚期凋亡/壞死細胞。相比之下，FTQ NPs和NIR-II激光單獨照射都不能抑制細胞生長。這些結果證實了FTQ NPs有效的體外PTT作用。 

圖4. （a）Hepa 1-6、MCF-7和A549細胞在不同濃度的FTQ NPs下，在1064 nm激光照射下的細胞存活率。（b）鈣綠素-AM(綠色)和碘化丙啶(紅色)共染色，不同處理后Hepa1-6細胞的熒光圖像。比尺: 125-um.（c）使用膜聯(lián)蛋白VFITC和碘化丙啶的流式細胞術分析細胞凋亡/壞死。

  受良好的PCE、穩(wěn)定性、生物相容性和PA成像能力的鼓舞，在1064 nm激光照射下對FTQ NPs進行了PA成像引導PTT的體內(nèi)研究。與控住組（G1）相比，實驗組（G3）的溫度明顯升高到53.5 oC（ΔT = 19.5 oC），這表明FTQ NPs在體內(nèi)的光熱轉換是有效的，實現(xiàn)了在NIR-II激光照射下有效地消融腫瘤。 

圖5.（a）不同處理組小鼠在第0、4、8、12、16和20天的生物發(fā)光圖像。（b）原位切除的荷瘤肝臟；（c）治療20天后肝臟的代表性H&E染色圖像。（d）肝腫瘤生長曲線，（e）體重變化及（f）各治療組小鼠存活率

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c11314

通訊作者簡介

尹梅貞，北京化工大學材料與科學工程學院教授，博士生導師，入選國家“萬人計劃（領軍人才）”，榮獲第十三屆“中國青年女科學家獎”、第九屆“侯德榜化工科技創(chuàng)新獎”、北京化工大學校長獎，受聘“心血管疾病2011協(xié)同創(chuàng)新中心”聘任專家，入選科技部“中青年科技創(chuàng)新領軍人才”、教育部“新世紀優(yōu)秀人才”。研究方向為熒光-光熱納米材料的構建與生物學應用研究，將熒光-光熱基團和功能高分子有機結合，構建了系列水溶性核殼熒光拓撲納米材料，實現(xiàn)了特異性熒光分子標記、新型抗癌藥物及光熱抗腫瘤等。以第一或通訊作者在Nat. Commun., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater., Prog. Polym. Sci., ACS Nano, Chem. Sci., Small等學術期刊上發(fā)表了140余篇SCI論文。