作為一種非侵襲性、高選擇性和低毒性的腫瘤診療方案，光聲成像指導(dǎo)的光熱治療已受到人們廣泛關(guān)注。光熱試劑作為光熱治療的核心要素，理想的光熱試劑應(yīng)具有長吸收波長、高消光系數(shù)、優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率和光熱穩(wěn)定性，以保證其具備高效的光捕獲能力和光熱性能及光聲性能的持續(xù)輸出。與可見區(qū)和近紅外一區(qū)激發(fā)光（NIR-I，700-900 nm）相比，近紅外二區(qū)激發(fā)光（1000-1700 nm）因其在生物組織具有更低的光散射、更大的穿透深度和更高的允許功率等優(yōu)勢，能夠在對組織傷害最小的前提下顯著增強(qiáng)光熱腫瘤光聲成像和光熱治療效果。具有供體-受體（D-A）結(jié)構(gòu)的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物由于具有結(jié)構(gòu)可調(diào)、材料來源廣泛和生物相容性優(yōu)異等特點成為該領(lǐng)域的研究重點之一。相比于廣泛應(yīng)用研究的貴金屬納米和無機(jī)半導(dǎo)體材料，NIR-II吸收的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物卻非常匱乏，特別是缺乏針對性的分子設(shè)計原則來指導(dǎo)高性能NIR-II吸收的聚合物光診療試劑的構(gòu)建。因此，迫切需要開發(fā)一種簡單高效的設(shè)計策略用于構(gòu)建高性能NIR-II吸收的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物光診療試劑，對于推動疾病的高效光學(xué)診療具有重要意義。
圖1：受體工程策略用于NIR-II吸收的聚合物光診療試劑的設(shè)計及其在光聲成像引導(dǎo)的腫瘤光熱治療中的應(yīng)用。
該工作中，研究人員通過調(diào)節(jié)聚合體系中NDI-DTYA2和BBTD的比例，利用Stille聚合反應(yīng)即可高效制備具有不同吸收波長和消光系數(shù)的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物（SP1-5）。將優(yōu)化后的聚合物SP4與兩親性聚合物DSPE-mPEG2000共組裝，制備出高光熱穩(wěn)定性/化學(xué)穩(wěn)定性的SP4納米。該納米最大吸收位于1062 nm，且具有高消光系數(shù)和高光熱轉(zhuǎn)化效率（~46.5%，圖2）。光物理性質(zhì)研究表明，分子內(nèi)強(qiáng)D-A作用和大的共軛結(jié)構(gòu)是實現(xiàn)其具有強(qiáng)NIR-II吸收的關(guān)鍵；分子內(nèi)強(qiáng)D-A效應(yīng)、受體上氰基振動基團(tuán)以及分子骨架上多重長烷基鏈促進(jìn)的分子內(nèi)運(yùn)動提高了其非輻射能量耗散能力，有利于實現(xiàn)高的光熱轉(zhuǎn)化效率。
圖2：有機(jī)半導(dǎo)體聚合物的合成（A）及其光物理性質(zhì)研究（B-J）。
體外細(xì)胞實驗結(jié)果表明，當(dāng)將SP4納米與腫瘤細(xì)胞共孵育并經(jīng)NIR-II（1064 nm）照射后，腫瘤細(xì)胞的平均存活率嚴(yán)重下降。為證實NIR-II激光比NIR-I激光具有更大的應(yīng)用潛力，首先將1064 nm激光器與808 nm激光器調(diào)整為不同功率，以此功率照射下，SP4納米能夠升高相同溫度，細(xì)胞殺傷效果一致。在覆蓋0.5毫米雞胸肉后，1064 nm照射組表現(xiàn)出更優(yōu)異的腫瘤細(xì)胞殺傷能力，如圖3所示。
圖3：SP4納米的細(xì)胞內(nèi)吞、細(xì)胞器共定位情況（A），光熱殺傷腫瘤細(xì)胞及殺傷機(jī)制研究（B-E）。
為了進(jìn)一步證實該策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究人員開展了初步的小動物實驗，研究結(jié)果顯示尾靜脈注射了SP4納米的小鼠經(jīng)1064 nm激光（1 W cm-2）照射一次后，小鼠的腫瘤即可得到徹底消融且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象。同時，與對照組相比，治療過程中小鼠的體重沒有明顯異常，血液生化指標(biāo)均顯示正常。免疫熒光結(jié)果顯示，該光熱治療過程可以顯著抑制腫瘤血管新生和細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞死亡等（圖4）。
圖4：SP4納米應(yīng)用于NIR-II（1064 nm）光激發(fā)的腫瘤光聲成像指導(dǎo)的光熱治療（A-E）及抗腫瘤機(jī)制研究（F）。
該項工作是基于NDI-DTYA2受體應(yīng)用于疾病光診療領(lǐng)域的進(jìn)一步拓展與延伸（Sci. China Chem., 2021, 64, 2180-2192, https://doi.org/10.1007/s11426-021-1090-9），基于NDI-DTYA2受體優(yōu)異的共軛平面性和BBTD受體更大的電子親和力，通過巧妙調(diào)控二者比例高效構(gòu)筑了系列NIR-II吸收的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物光診療試劑，為開發(fā)高性能長波長吸收的光診療試劑提供了一種新方法。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202301617
