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  化療-免疫聯(lián)合治療是抑制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要治療方式，但是目前仍存在生物相容性不佳，靶向性差和副作用嚴(yán)重等問題。因此，亟待發(fā)展一種能夠靶向腫瘤術(shù)后部位的遞送策略，提高藥物在腫瘤部位的富集量。腫瘤術(shù)后急性炎癥是術(shù)后部位的顯著特點，可以募集大量中性粒細(xì)胞到達(dá)術(shù)后部位。因此，中性粒細(xì)胞是一種理想的術(shù)后部位藥物遞送工具。在過去的研究中，通常是把中性粒細(xì)胞提取出來，體外進(jìn)行藥物分子負(fù)載，然后再回輸?shù)襟w內(nèi)。但是這種策略存在著中性粒細(xì)胞分離困難，壽命較短以及藥物負(fù)載過程復(fù)雜等問題。

圖1. 原位中性粒細(xì)胞“搭便車”策略遞送DOX和SR717的過程及化療-免疫聯(lián)合治療示意圖。

圖2. （a）TLipD和TLipS脂質(zhì)體納米顆粒制備過程示意圖及構(gòu)筑單元的結(jié)構(gòu)式；LipD，LipS，TLipD和TLipS顆粒的（b）粒徑和（c）Zeta電位；（d）TLipD和（e）TLipS顆粒的cryo-TEM圖片；（f）不同時間點血液中中性粒細(xì)胞的占比；（g）不同時間點腫瘤組織中中性粒細(xì)胞的占比；（h）6 h, 12 h和24 h時腫瘤組織中中性粒細(xì)胞浸潤情況。

圖3.（a）脂質(zhì)體在血液中原位靶向中性粒細(xì)胞及腫瘤組織術(shù)后靶向遞送驗證圖；血液及腫瘤部位脂質(zhì)體納米顆粒靶向中性粒細(xì)胞的流式細(xì)胞分析圖（b）及定量統(tǒng)計圖（c）； 6 h，12 h和24 h時，腫瘤組織處的平均熒光強度統(tǒng)計圖（d）和熒光成像照片（e）；（f）靶向和非靶向脂質(zhì)體納米顆粒在術(shù)后和非術(shù)后腫瘤部位的藥物積累量統(tǒng)計圖；（g）TLipD，TLipS和TLipDS脂質(zhì)體納米顆粒對B16的細(xì)胞毒性；（h）B16細(xì)胞和載藥中性粒細(xì)胞共孵育后的藥物細(xì)胞間傳遞成像照片。

圖 4. （a）B16小鼠腫瘤模型治療過程示意圖；（b）B16小鼠術(shù)后腫瘤模型治療后（b）腫瘤照片和（c）腫瘤質(zhì)量圖；治療過程中小鼠（d）腫瘤體積變化和（e）存活率圖；（f）肺轉(zhuǎn)移瘤治療過程圖；治療結(jié)束后小鼠（g）肺部照片，（h）肺部H&E切片和（i）肺部轉(zhuǎn)移灶個數(shù)統(tǒng)計圖；（j）肺轉(zhuǎn)移模型小鼠生存率統(tǒng)計圖。

圖5. （a）DOX和SR717“搭便車”遞送到腫瘤部位后免疫微環(huán)境變化示意圖。PBS、TLipS、TLipD、LipDS或TLipDS治療后腫瘤中CD3⁺CD4⁺（b）和CD3⁺CD8⁺（c）T細(xì)胞的百分比。（d） 治療后淋巴結(jié)中CD80⁺CD86⁺DC在總CD11c⁺DC中的百分比。CD45⁺CD11b⁺Gr1⁺（e）、CD4⁺Foxp3⁺（f）和CD62L^-CD4⁺（g）T細(xì)胞在腫瘤中總T細(xì)胞中的百分比。

  在術(shù)后B16荷瘤小鼠上評估了對腫瘤復(fù)發(fā)的抑制作用。與其他組相比，TLipDS組能很好地控制腫瘤的復(fù)發(fā)和生長。為了進(jìn)一步評估脂質(zhì)體基靶向納米遞送體系的治療效果，建立了小鼠肺轉(zhuǎn)移腫瘤模型。PBS、TLipS或TLipD組處理的小鼠的肺組織具有明顯的黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶。相反，在TLipDS組中計劃觀察不到肺轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)，這表明TLipDS可以有效抑制轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的生長（圖4）。為了證明ICD和STING通路激活引起的抗腫瘤免疫，研究者測定了腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的浸潤。與其他組相比，TLipDS組誘導(dǎo)輔助T淋巴細(xì)胞（CD3⁺D4⁺）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD3⁺CD8⁺）的比例最高。這表明增強靶向遞送效率和STING激動劑聯(lián)合遞送可有效激活免疫反應(yīng)。此外，研究者對DC在腫瘤引流淋巴結(jié)中的成熟水平進(jìn)行了研究用來證明聯(lián)合治療機制。與其他組相比，DOX和SR717的共遞送可誘導(dǎo)更高水平的DC成熟。骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSCs）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的腫瘤浸潤（Tregs）在抗腫瘤免疫反應(yīng)中也起到了至關(guān)重要的作用。此外，研究者對腫瘤組織處的免疫記憶細(xì)胞水平也進(jìn)行了進(jìn)一步分析，TLipS和TLipDS組的效應(yīng)記憶T細(xì)胞（CD62L^?CD44⁺）水平明顯提高。而與PBS組相比，LipDS和TLipD組沒有記憶T細(xì)胞水平?jīng)]有顯著差異（圖5）。

  本工作提供了一種術(shù)后化療-免疫聯(lián)合治療的“搭便車”遞送策略。DOX不僅可以通過直接化療抑制腫瘤生長，而且可以誘導(dǎo)ICD。釋放的免疫原性物質(zhì)（如dsDNA）可以激活STING通路，共遞送的SR717可以進(jìn)一步放大信號以誘發(fā)強大的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。重要的是，由于治療后特異性抗腫瘤免疫記憶的激活，靶向聯(lián)合治療組還表現(xiàn)出了對肺轉(zhuǎn)移瘤生長的有效抑制。通過“搭便車”遞送策略可有效提高納米藥物的靶向遞送效率。同時，化療藥物和免疫佐劑的聯(lián)合遞送還能夠激活強大的抗腫瘤免疫反應(yīng)，有效抑制腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤的生長。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.102096