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  腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是人類攻克癌癥的最大障礙之一，而腫瘤的免疫治療為克服此障礙、全面治愈癌癥帶來了希望。腫瘤疫苗介導(dǎo)的免疫治療是一種具有潛力的抗腫瘤手段，為誘導(dǎo)殺傷性的免疫反應(yīng)，組成腫瘤疫苗的抗原肽應(yīng)具備較好的腫瘤抗原特異性以及較高的免疫原性等特點，如腫瘤新生抗原。然而裝載腫瘤新生抗原的疫苗需要同時具有以下五個特點：高效的抗原裝載能力（L）、淋巴靶向能力（D）、樹突狀細(xì)胞（DC）攝取能力（I）、誘導(dǎo)DC成熟能力（M）、抗原交叉呈遞能力（P），即LDMIP。然而目前尚無腫瘤原位疫苗能夠滿足以上要求。

  針對上述問題，四川大學(xué)高會樂教授課題組構(gòu)建多功能凝膠系統(tǒng)(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)，提出腫瘤原位疫苗策略，整合光熱治療、化療以及腫瘤疫苗免疫療法于一體，并且同時引入抗PD-L1抗體（anti- PD-L1 antibody）調(diào)控腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境，以期抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。如圖1A所示，佐劑CpG分子通過二硫鍵修飾的聚乙二醇（PEG）連接至樹枝狀分子PAMAM得到CpG-P-ss-M，利用α-環(huán)糊精（CD）和PEG之間的主-客體相互作用形成凝膠，裝載化療藥物阿霉素（DOX）以及光熱分子吲哚菁綠（ICG），構(gòu)建多功能凝膠系統(tǒng)(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)。隨后如圖1B所示，經(jīng)歷以下5個級聯(lián)步驟：（1）在808 nm激光照射下，ICG產(chǎn)生光熱，并與釋放的DOX協(xié)同引起腫瘤細(xì)胞凋亡從而提供充足的腫瘤抗原。凝膠緩慢釋放疫苗遞送載體CpG-P-ss-M，可高效吸附腫瘤抗原構(gòu)建腫瘤原位疫苗；（2）該疫苗依靠其小粒徑回流至淋巴結(jié)；（3）CpG-P-ss-M表面的甘露糖類似物（MAN）可與樹突狀細(xì)胞表面的甘露糖受體結(jié)合而增強攝��；（4）入胞后，進(jìn)一步響應(yīng)胞內(nèi)還原微環(huán)境，暴露佐劑CpG，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟；（5）腫瘤特異性抗原交叉呈遞給CD8⁺ T細(xì)胞。該疫苗可誘導(dǎo)正向的抗原特異性抗腫瘤的免疫應(yīng)答，激活殺傷性CD8⁺ T細(xì)胞并顯著提高其數(shù)量。

圖1 （A）聯(lián)合給藥方案及疫苗遞送載體CpG-P-ss-M的釋放。（B）CpG-P-ss-M克服體內(nèi)LDIMP過程。

  高會樂課題組以黑色素瘤為模型，證實聯(lián)合治療方案(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)+Laser+anti-PD-L1有效地抵抗腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)，并在體外細(xì)胞以及小鼠體內(nèi)水平上證實了該腫瘤原位疫苗提升LDIMP通路每一步效率的能力。具體地，載有佐劑CpG的小粒徑（20 nm左右）納米顆粒CpG-P-ss-M能高效吸附腫瘤新生抗原而形成腫瘤原位疫苗。體內(nèi)組織分布證明該原位疫苗可進(jìn)一步回流至淋巴結(jié)。體外細(xì)胞實驗以及體內(nèi)免疫水平評價均證實該腫瘤原位疫苗具有增強樹突狀細(xì)胞攝取、促進(jìn)其成熟及抗原交叉呈遞的能力。該腫瘤原位疫苗在體內(nèi)外均引起腫瘤抗原特異性的毒性CD8⁺ T細(xì)胞免疫應(yīng)答，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）比例明顯升高而調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）比例顯著下降，在雙側(cè)黑色素瘤模型以及術(shù)后模型中均有效地抑制了黑色素瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，延長了小鼠的中位生存期。引入PD-L1阻斷療法調(diào)控腫瘤免疫逃逸的微環(huán)境具有協(xié)同增強藥效的效果。在腫瘤重建以及過繼轉(zhuǎn)移腫瘤模型中，聯(lián)合治療方案(ICG/DOX)@(CpG-P-ss-M/CD)+Laser+anti-PD-L1能有效激活機體的免疫記憶，效應(yīng)記憶T細(xì)胞（effective memory T cells，Tems）以及抗原特異性的CD8⁺IFN-γ⁺T細(xì)胞比例均顯著增多，可長期有效的抑制腫瘤的復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移。

  該多功能凝膠集化療、光熱療法以及基于腫瘤原位疫苗的免疫療法于一體，同時引入PD-L1阻斷療法協(xié)同增強效果，顯著地抑制了原位腫瘤的生長，并誘導(dǎo)全身有效性腫瘤特異性免疫應(yīng)答，顯著抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，為機體提供長期保護(hù)，有望成為一種理想的腫瘤治療策略。

  相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Science Advance (DOI: 10.1126/sciadv.abb3116)。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國科協(xié)青年人才托舉工程以及中央高�；究蒲谢鸬鹊馁Y助。該研究第一作者為17級碩士研究生碩士生秦琳，四川大學(xué)曹俊副研究員和大連理工大學(xué)邵堃研究員為共同第一作者，高會樂教授為通訊作者。

  原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/6/36/eabb3116