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川大高會(huì)樂/曹俊 Adv. Sci.綜述：PD-L1在癌癥治療中的空間異質(zhì)性表達(dá)行為 - 挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存
2023-11-12  來源：高分子科技

  2023年11月07日，四川大學(xué)華西藥學(xué)院高會(huì)樂教授與四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院曹俊研究員團(tuán)隊(duì)在Advance Science期刊合作發(fā)表了針對明星蛋白PD-L1最新調(diào)控機(jī)制名為“Challenges Coexist with Opportunities: Spatial-Heterogeneity Expression of PD-L1 in Cancer Therapy” 的綜述論文。



  抗PD-L1（程序性死亡配體-1）抗體的癌癥免疫療法已經(jīng)在各種臨床應(yīng)用中使用，并取得了一定的效果。然而，自身免疫性、腫瘤過度進(jìn)展以及患者總體反應(yīng)低等限制阻礙了其在臨床中的進(jìn)一步應(yīng)用。越來越多的證據(jù)顯示，PD-L1不僅存在于腫瘤細(xì)胞膜中，還存在于細(xì)胞質(zhì)、外泌體甚至細(xì)胞核中。PD-L1這種在腫瘤中的動(dòng)態(tài)和空間異質(zhì)性表達(dá)導(dǎo)致了PD-L1抗體的療效不佳。因此深入理解PD-L1空間異質(zhì)性的分子機(jī)制才能從根本上改變PD-L1抗體在臨床開發(fā)中的現(xiàn)狀。 


圖1 PD-L1“空間異質(zhì)性表達(dá)”的示意圖。PD-L1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中合成，并經(jīng)高爾基體修飾后，既可以傳輸至細(xì)胞膜（mPD-L1），也可以繼續(xù)存在于細(xì)胞質(zhì)（cPD-L1）和細(xì)胞核（nPD-L1），還可以分泌至細(xì)胞外（sPD-L1）。除此之外，mPD-L1既能通過直接出芽形成微囊泡（mvPD-L1），也能被內(nèi)吞至細(xì)胞質(zhì)并分泌至細(xì)胞外環(huán)境形成外泌體（exoPD-L1）。各個(gè)部位的PD-L1含量處于高度動(dòng)態(tài)變化中。


  在此綜述中，作者首創(chuàng)性地引入了PD-L1空間異質(zhì)性表達(dá)的概念，詳細(xì)介紹了各種類型PD-L1（包括mPD-L1、cPD-L1、nPD-L1和exoPD-L1）的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，并回顧PD-L1在癌癥進(jìn)展中的多方面作用（包括免疫/非免疫功能）。另外，通過分析各種類型PD-L1的調(diào)控機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)，進(jìn)而強(qiáng)調(diào)了通過使用小分子藥物調(diào)節(jié)各種類型PD-L1含量的潛力，以期為未來的研究提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。此外，他們還總結(jié)了當(dāng)前針對這些新靶點(diǎn)的小分子調(diào)節(jié)劑的研發(fā)現(xiàn)狀，為PD-L1的潛在治療策略提供了新的視角。 


圖2 描述了 mPD-L1 的調(diào)控機(jī)制和治療策略。新合成的PD-L1運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜上后成為mPD-L1。在正常生理環(huán)境中，mPD-L1 可以通過由泛素酶（藍(lán)色橢圓）以及相關(guān)蛋白質(zhì)（深藍(lán)色橢圓）介導(dǎo)的降解路徑進(jìn)行下調(diào)。但是，腫瘤細(xì)胞可以利用各種機(jī)制來上調(diào) mPD-L1，一方面促進(jìn)其合成，另一方面抑制其降解。紅色小多邊形則代表了針對對應(yīng)靶標(biāo)的小分子調(diào)節(jié)劑。 


圖 3 描述了 cPD-L1 的調(diào)控機(jī)制和治療策略。cPD-L1 的下調(diào)主要通過泛素化-蛋白酶體通路介導(dǎo)，藍(lán)色橢圓代表E3泛素化連接酶。cPD-L1上調(diào)機(jī)制包括抑制E3泛素化連接酶（紫色橢圓代表可以抑制E3泛素化連接酶活性的激酶）、激活去泛素化酶（黃色橢圓代表去泛素化酶）、以及穩(wěn)定cPD-L1的修飾（粉色橢圓代表可以保護(hù)cPD-L1免受泛素化修飾的糖基化修飾酶）。紅色小多邊形則代表了針對對應(yīng)靶標(biāo)的小分子調(diào)節(jié)劑。 


圖 4 描述了 exoPD-L1 的調(diào)控機(jī)制和治療策略。調(diào)控exoPD-L1表達(dá)的策略既可以由mPDL1衍生，也可以由高爾基體中新合成的cPD-L1衍生。此外，一些細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β和IFN-γ也可以促進(jìn)exoPD-L1的產(chǎn)生。綠色多邊形表示參與調(diào)節(jié)exoPD-L1的酶，紅色小多邊形表示靶向相應(yīng)靶點(diǎn)的小分子調(diào)節(jié)劑。


  此研究得到了四川省科技計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和廣西自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院王雅蓁為該工作的第一作者。四川大學(xué)華西藥學(xué)院高會(huì)樂教授與四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院曹俊研究員為文章的共同通訊作者。


  論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202303175

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