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中科院深圳先進(jìn)院趙曉麗/潘浩波/邊少荃團(tuán)隊(duì) CEJ:負(fù)載鈰摻雜生物活性玻璃的可注射水凝膠利用活性氧消除功能治療糖尿病慢性創(chuàng)面
2024-01-31  來(lái)源:高分子科技

  糖尿病創(chuàng)面特殊的病理環(huán)境使其難以得到令人滿意的治療,在世界范圍內(nèi)已經(jīng)造成大量截肢甚至死亡,是全球醫(yī)療保健系統(tǒng)面臨的最嚴(yán)重問(wèn)題之一。糖尿病創(chuàng)面的高血糖微環(huán)境會(huì)引起活性氧(ROS)過(guò)度產(chǎn)生,導(dǎo)致各種生物大分子和細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷,這又進(jìn)一步導(dǎo)致長(zhǎng)期過(guò)度炎癥狀態(tài),延緩了血管生成,傷口愈合受阻。單純使用活性氧清除材料或血管生成促進(jìn)材料,對(duì)于治療糖尿病創(chuàng)面都有一定的局限性,忽略了調(diào)節(jié)創(chuàng)面微環(huán)境與促進(jìn)血管生成的協(xié)同作用。因此,開(kāi)發(fā)兼具抗氧化和血管生成雙重功能的傷口敷料有希望成為治療糖尿病創(chuàng)面的有效手段。


  針對(duì)以上問(wèn)題,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院趙曉麗研究員、潘浩波研究員和邊少荃副研究員團(tuán)隊(duì),聯(lián)合北京積水潭等多家研究單位和醫(yī)院,利用甲基纖維素(MC)、鈰摻雜生物活性玻璃(CeBG)季銨鹽殼聚糖(QCS),制備了具有促進(jìn)血管生成、清除活性氧和抗菌作用的多功能可注射溫敏性甲基纖維素水凝膠(M/Q/CeBG hydrogel)。利用裝載的CeBG,它能夠有效的消除創(chuàng)面過(guò)量ROS,保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷,以及促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞增殖和遷移,引導(dǎo)血管網(wǎng)絡(luò)生成,從而加速糖尿病傷口愈合(圖 1)。該工作以“Antioxidative bioactive glass reinforced injectable hydrogel with reactive oxygen species scavenging capacity for diabetic wounds treatment”為題發(fā)表在國(guó)際期刊《Chemical Engineering Journal》上(Chem. Eng. J. 2024, 481, 148768),邊少荃副研究員,潘浩波研究員和趙曉麗研究員為該文的通訊作者,中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院碩士研究生常浩、博士研究生田鵬飛和郝瀏智為文章共同第一作者。


 1. M/Q/CeBG hydrogel通過(guò)消除創(chuàng)面ROS和促進(jìn)創(chuàng)面血管生成進(jìn)行治療糖尿病慢性傷口的示意圖


  該團(tuán)隊(duì)首先采用溶膠-凝膠法成功制備了不同比例組成的CeBG。根據(jù)SEM的觀察,CeBG的粒徑在400 納米左右Ce5BG、Ce10BGCe15BGEDS圖譜中,均觀察到Ce元素的存在,說(shuō)明了CeBG的成功合成。此外,CeBG中的Ce呈現(xiàn)Ce3+Ce4+兩種常見(jiàn)的氧化狀態(tài),顯示出潛在的類似超氧化物歧化酶(SOD)和過(guò)氧化氫酶(CAT)的抗氧化活性(圖2)。


 2. BGCeBG的合成與表征


  體外試驗(yàn)中,M/Q/CeBG hydrogel表現(xiàn)出優(yōu)異的抗氧化性能。M/Q/CeBG hydrogel展現(xiàn)出高效的過(guò)氧化氫(H2O2)、羥基自由基OH)、超氧陰離子自由基(·O2-)和過(guò)氧亞硝酸鹽(ONOO-典型活性氮自由基RNS)清除能力。此外,M/Q/CeBG hydrogel可以在過(guò)量ROS環(huán)境中保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激傷害(圖3)。


 3. CeBG納米顆粒與M/Q/CeBG hydrogel清除ROS的體外實(shí)驗(yàn)


  體外試驗(yàn)中,M/Q/CeBG hydrogel展現(xiàn)出優(yōu)秀的生物學(xué)功能。水凝膠具有良好的生物安全性,包裹細(xì)胞相容性和溶血安全性。利用CeBG降解過(guò)程中釋放的生物活性離子(Si2+Ca2+),M/Q/CeBG hydrogel的浸提液可以促進(jìn)人真皮成纖維細(xì)胞的增殖行為,人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移行為以及成血管行為。此外,利用負(fù)載的季銨鹽殼聚糖(QCS),水凝膠展示出良好的抗菌性能,對(duì)大腸桿菌(革蘭氏陰性)和金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽(yáng)性)的殺滅率分別為99.11%98.45%  (圖 4)。


 4. M/Q/CeBG hydrogel的生物學(xué)功能和抗菌性能 


  基于糖尿病C57BL/6小鼠的全層皮膚損傷修復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與其他材料組別相比M/Q/CeBG hydrogel處理的創(chuàng)面表現(xiàn)出更快的傷口愈合速度,更優(yōu)的在上皮化過(guò)程,更多的生成血管數(shù)量,以及更好的新生膠原沉積行為,表明了水凝膠負(fù)載的CeBG對(duì)于糖尿病傷口愈合的加速功效。


5. M/Q/CeBG hydrogel修復(fù)糖尿病小鼠的全層皮膚損傷


  團(tuán)隊(duì)對(duì)M/Q/CeBG hydrogel修復(fù)糖尿病創(chuàng)面的機(jī)制進(jìn)行研究,結(jié)果表明水凝膠可以利用裝載CeBG,降低炎癥反應(yīng)和ROS水平,以及改善血管生成,促進(jìn)創(chuàng)面愈合(圖6)。更深入的生物學(xué)機(jī)制研究結(jié)果證明,水凝膠通過(guò)消除過(guò)量ROS來(lái)調(diào)節(jié)NF-κb通路,從而減輕細(xì)胞遭受的氧化應(yīng)激傷害與凋亡行為,改善了傷口愈合行為(圖7)。


6. M/Q/CeBG hydrogel修復(fù)糖尿病創(chuàng)面的免疫熒光分析


7. M/Q/CeBG hydrogel修復(fù)糖尿病創(chuàng)面的生物學(xué)機(jī)制


  該研究為糖尿病創(chuàng)面的治療提供了一種頗具前景的水凝膠敷料,對(duì)于其他氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的治療也具有一定的借鑒意義。此外,本研究中使用的甲基纖維素被FDA認(rèn)證為公認(rèn)安全(GRAS)”材料。生物活性玻璃,二氧化鈰和季銨鹽殼聚糖等也已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療,因而M/Q/CeBG hydrogel具有良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力。


  該研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2022YFC2403000)和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目(32201125, 52203151)項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1385894724002535

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