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  腫瘤異質(zhì)性在癌癥進(jìn)展和耐藥性方面起著至關(guān)重要的作用，是臨床治療癌癥的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。由于這種異質(zhì)性，大型實(shí)體腫瘤中可能包含各種各樣的細(xì)胞，它們具有不同分子特征，對(duì)治療的敏感性也各不相同。腫瘤干細(xì)胞（CSCs）或腫瘤起始細(xì)胞（TICs）是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)亞群。它被認(rèn)為是腫瘤異質(zhì)性的決定因素之一，具有自我更新、高致瘤性、高侵襲性以及對(duì)各種治療的抗性等特征。CSCs的存在已被明確地證明與多種惡性腫瘤的進(jìn)展、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，同時(shí)也是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的重要原因。還有研究表明，與分化良好的腫瘤相比，惡性程度高、預(yù)后差的分化不良腫瘤中往往CSCs表型豐度更高。因此，CSCs是癌癥治療領(lǐng)域的一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。

 圖2. CPT@ATRA@DL-HMCON@HA的制備與表征。

  復(fù)合納米藥物CPT@ATRA@DL-HMCON@HA按序釋放CPT和ATRA后，對(duì)選擇性消除腫瘤中的CSCs和非CSCs腫瘤細(xì)胞具有協(xié)同作用。CPT@ATRA@DL-HMCON@HA被CSCs攝取后，釋放外層的 ATRA。釋放的 ATRA 作用于 RAR，誘導(dǎo)耐藥性高的 CSCs 向耐藥性低的非 CSCs 分化，同時(shí)導(dǎo)致線(xiàn)粒體含量和細(xì)胞內(nèi) ROS 水平增加。CPT@ATRA@DL-HMCON@HA第二次釋放內(nèi)層的CPT誘導(dǎo)了非CSCs腫瘤細(xì)胞的凋亡。DL-HMCON 本身是一種普適性藥物遞送系統(tǒng)（DDS），第三次釋放的 Cu⁺ 觸發(fā)了細(xì)胞內(nèi)類(lèi)芬頓反應(yīng)和 GSH 消耗，從而誘導(dǎo)了非CSCs腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。（圖1b）。

圖3. DDST的細(xì)胞作用效果。

圖4. CPT@ATRA@DL-HMCON@HA的體內(nèi)DDST效果評(píng)價(jià)。

  體內(nèi)治療結(jié)果顯示CPT@ATRA@DL-HMCON@HA納米粒能有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間，展現(xiàn)出十分理想的腫瘤治療效果（圖4）。綜上所述，該研究工作充分證明了本文作者提出的DDST策略及其構(gòu)建的復(fù)合納米藥物CPT@ATRA@DL-HMCON@HA可用于腫瘤高效治療，且對(duì)正常組織和細(xì)胞的毒性很小。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202313212