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  腫瘤異質性在癌癥進展和耐藥性方面起著至關重要的作用，是臨床治療癌癥的一個重要挑戰(zhàn)。由于這種異質性，大型實體腫瘤中可能包含各種各樣的細胞，它們具有不同分子特征，對治療的敏感性也各不相同。腫瘤干細胞（CSCs）或腫瘤起始細胞（TICs）是腫瘤細胞的一個亞群。它被認為是腫瘤異質性的決定因素之一，具有自我更新、高致瘤性、高侵襲性以及對各種治療的抗性等特征。CSCs的存在已被明確地證明與多種惡性腫瘤的進展、復發(fā)和轉移有關，同時也是導致腫瘤治療失敗的重要原因。還有研究表明，與分化良好的腫瘤相比，惡性程度高、預后差的分化不良腫瘤中往往CSCs表型豐度更高。因此，CSCs是癌癥治療領域的一個重要的挑戰(zhàn)。

 圖2. CPT@ATRA@DL-HMCON@HA的制備與表征。

  復合納米藥物CPT@ATRA@DL-HMCON@HA按序釋放CPT和ATRA后，對選擇性消除腫瘤中的CSCs和非CSCs腫瘤細胞具有協同作用。CPT@ATRA@DL-HMCON@HA被CSCs攝取后，釋放外層的 ATRA。釋放的 ATRA 作用于 RAR，誘導耐藥性高的 CSCs 向耐藥性低的非 CSCs 分化，同時導致線粒體含量和細胞內 ROS 水平增加。CPT@ATRA@DL-HMCON@HA第二次釋放內層的CPT誘導了非CSCs腫瘤細胞的凋亡。DL-HMCON 本身是一種普適性藥物遞送系統(tǒng)（DDS），第三次釋放的 Cu⁺ 觸發(fā)了細胞內類芬頓反應和 GSH 消耗，從而誘導了非CSCs腫瘤細胞的鐵死亡。（圖1b）。

圖3. DDST的細胞作用效果。

圖4. CPT@ATRA@DL-HMCON@HA的體內DDST效果評價。

  體內治療結果顯示CPT@ATRA@DL-HMCON@HA納米粒能有效抑制腫瘤的生長并延長荷瘤小鼠的存活時間，展現出十分理想的腫瘤治療效果（圖4）。綜上所述，該研究工作充分證明了本文作者提出的DDST策略及其構建的復合納米藥物CPT@ATRA@DL-HMCON@HA可用于腫瘤高效治療，且對正常組織和細胞的毒性很小。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202313212