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  植入式外周神經(jīng)電極作為一種新興的治療策略，已應(yīng)用于心血管疾病和難治性癲癇等慢性疾病的治療。與非侵入性治療手段相比，植入式外周神經(jīng)電極能夠直接接觸目標(biāo)神經(jīng)束，實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的精準(zhǔn)感知和調(diào)節(jié)。然而，由于神經(jīng)外膜在體液環(huán)境中較為光滑，如何保持電極與神經(jīng)界面的穩(wěn)定性，避免其受身體運(yùn)動(dòng)干擾而發(fā)生阻抗變化，成為一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。

  傳統(tǒng)的機(jī)械鎖定和自粘附電極雖然能夠增強(qiáng)界面穩(wěn)定性，但往往會(huì)導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷或界面失效。機(jī)械組織樣電極的出現(xiàn)，通過消除機(jī)械失配，提高了生物相容性和運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性。然而，這類超軟電極的模量往往低于人類的感知閾值，導(dǎo)致外科醫(yī)生在手術(shù)操作過程中難以獲得有效的本體感覺反饋，從而增加了手術(shù)難度和神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

  為了解決這一問題，研究者們嘗試在植入過程中賦予電極暫時(shí)的硬度，以便外科醫(yī)生能夠更好地控制操作力。常用的方法包括使用可伸縮工具或生物可吸收聚合物涂層，但這兩種方法都存在一定的局限性。可伸縮工具可能會(huì)增加植入損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而生物可吸收聚合物的降解產(chǎn)物則可能改變組織微環(huán)境，引發(fā)代謝異常。

  近年來，材料科學(xué)的快速發(fā)展為新型電極基質(zhì)的研發(fā)提供了新的思路。例如，利用水凝膠溶脹、蠶絲超收縮或形狀記憶聚合物等技術(shù)，可以使電極在體內(nèi)條件下軟化，同時(shí)避免對(duì)局部生理環(huán)境造成干擾。然而，現(xiàn)有的水凝膠基質(zhì)和絲基底物均存在一定的缺陷，不適用于長期植入。此外，盡管形狀記憶聚合物能夠在體溫下軟化，但其模量仍然遠(yuǎn)高于神經(jīng)組織，并且引入親水分子鏈的方法又會(huì)導(dǎo)致漏電流的產(chǎn)生。

  綜上所述，開發(fā)一種能夠在生理?xiàng)l件下軟化并獲得與神經(jīng)組織相似模量的外周神經(jīng)電極，仍然是該領(lǐng)域亟待解決的難題。南京醫(yī)科大學(xué)胡本慧團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種外周神經(jīng)電極，它同時(shí)滿足以下要求：在植入后體溫軟化和類神經(jīng)束模量（在37°C時(shí)小于0.8 MPa）。電極可以輕松地纏繞在神經(jīng)束上，并在體內(nèi)進(jìn)行長期刺激，且炎癥反應(yīng)最小。運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下可以保證穩(wěn)定貼合和良好的神經(jīng)刺激效果，在體實(shí)驗(yàn)證明了其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，包括在大鼠身上進(jìn)行的迷走神經(jīng)刺激以抑制癲癇發(fā)作，以及在犬心肌梗死模型中緩解心臟重構(gòu)。

文章亮點(diǎn)

• 將形狀記憶聚合物的結(jié)晶中央核心從三臂交聯(lián)劑轉(zhuǎn)移至星形分支單體，引入結(jié)晶缺陷。

• 電極在植入前可提供足夠的力學(xué)反饋，以防止手術(shù)操作對(duì)電極和組織的損傷。軟化溫度為37℃，故植入后模量降至0.64 MPa，長期植入中對(duì)神經(jīng)幾乎無應(yīng)力。

• 通過在金納米管上原位電沉積導(dǎo)電聚合物，構(gòu)建了應(yīng)變不敏感的導(dǎo)電網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)了電極的低界面阻抗（1 kHz下，325.1±46.9 Ω）和高電荷存儲(chǔ)容量（111.2±5.8 mC/cm²）。

• 可實(shí)現(xiàn)長期、有效的神經(jīng)調(diào)控，包括抑制癲癇、減少心臟重構(gòu)、延緩心衰進(jìn)程。

圖1 BIS-PNE 的設(shè)計(jì)。a. VNS 神經(jīng)調(diào)節(jié)降低心率和抑制異常神經(jīng)元放電的示意圖；b. 基于動(dòng)態(tài)力學(xué)分析的原位軟化示意圖；c. 隨著單體與交聯(lián)劑比例的增加，軟化溫度和體溫下的儲(chǔ)能模量變化曲線；d. BIS-PNE 的示意圖。

圖2 BIS-PNE的設(shè)計(jì)與制備。a. PCL-二醇和PHMD構(gòu)成的聚合物網(wǎng)絡(luò)示意圖；b. PCL-二醇和PHMD構(gòu)成的聚合物軟化溫度和軟化后儲(chǔ)能模量示意圖；c. PCL-三醇和HDI構(gòu)成的聚合物網(wǎng)絡(luò)示意圖；d. PCL-三醇和HDI構(gòu)成的聚合物軟化溫度和軟化后儲(chǔ)能模量示意圖；e. 不同交聯(lián)劑（HDI）比例的動(dòng)態(tài)力學(xué)分析曲線；f 隨著單體與交聯(lián)劑比例的增加，軟化溫度和軟化后儲(chǔ)能模量的變化曲線；g. 電極基底三個(gè)關(guān)鍵參數(shù)（軟化溫度、室溫儲(chǔ)能模量、體溫儲(chǔ)能模量）的雷達(dá)圖；h. 電極基底的應(yīng)力-應(yīng)變循環(huán)曲線；i. 電極基底在7 ℃下的應(yīng)力松弛曲線；j. 體溫軟化電極基底的接觸角。

  常用的形狀記憶聚合物襯底由線性單體（聚己內(nèi)酯-二醇，PCL-二醇）和三臂交聯(lián)劑（聚（己二乙烯二異氰酸酯），PHMD）聚合而成，不能同時(shí)滿足植入后的體溫軟化和神經(jīng)樣模量的要求。這是因?yàn)榻宦?lián)劑誘導(dǎo)的結(jié)晶度降低和交聯(lián)密度增強(qiáng)之間存在一種平衡，導(dǎo)致交聯(lián)劑與單體的最佳配比無法確定。為了解決這個(gè)難題，作者將PCL結(jié)晶的中心核從三臂交聯(lián)劑轉(zhuǎn)變?yōu)镻CL-triol，這降低了中心核到結(jié)晶的距離，增加了中心核與臂的結(jié)合。因此，各臂間的結(jié)晶競爭增強(qiáng)，抑制了PCL鏈的規(guī)則折疊和堆積，導(dǎo)致聚合物的結(jié)晶度降低。此外，與多臂交聯(lián)劑PHMD相比，線性交聯(lián)劑HDI可交聯(lián)末端基團(tuán)較少，有效地阻止了交聯(lián)密度的突然增加。在大約-45°C時(shí)，聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變導(dǎo)致儲(chǔ)存模量急劇下降。在0℃時(shí)，由于聚合物薄膜的結(jié)晶度增加，隨著交聯(lián)劑含量的降低，儲(chǔ)存模量增加。隨著溫度的升高，PCL晶體逐漸熔融，導(dǎo)致存儲(chǔ)模量降低。一旦晶體完全熔融，交聯(lián)劑含量與聚合物薄膜的儲(chǔ)存模量之間存在正相關(guān)關(guān)系，表明交聯(lián)劑含量主導(dǎo)了軟化后的模量。經(jīng)過篩選交聯(lián)劑配比，由PCL-triol和HDI制備的襯底可以同時(shí)滿足體溫軟化和軟化后低模量（0.64 MPa）的要求。BIS-PNE在室溫下具有足夠的硬度，為外科醫(yī)生提供本體感覺反饋，提高手術(shù)成功率并減少手術(shù)損傷。

  BIS-PNE的接觸電極由金納米管表面電鍍導(dǎo)電聚合物PEDOT構(gòu)建而成，具有應(yīng)變不敏感的特性。PEDOT增加了電化學(xué)活性面積，有助于高保真記錄神經(jīng)信號(hào)和低電流調(diào)節(jié)外周神經(jīng)。BIS-PNE具有自支撐螺旋結(jié)構(gòu)，可與神經(jīng)束保持長期共形接觸，無需額外的固定裝置或粘附分子修飾。

圖3（原文圖 4）鉑、金納米管電極和BIS-PNE的體內(nèi)記錄和刺激性能。a. BIS-PNE手術(shù)植入過程的照片和示意圖。比例尺，5 mm；b. 鉑電極電刺激時(shí)，鉑、金納米管電極和 BIS-PNE記錄的坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位；c. 1 mA電刺激下不同電極記錄的誘發(fā)動(dòng)作電位；d. 分別由 Pt、Au 納米管電極和 BIS-PNE 誘發(fā)的坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位；e. 不同電極 1 mA 電刺激下 Pt 電極記錄的誘發(fā)動(dòng)作電位；f. BIS-PNE 誘發(fā)的不同電流刺激下 BIS-PNE 記錄的動(dòng)作電位；g. 五個(gè)誘發(fā)動(dòng)作電位之間比較的放大圖；h. 不同電流刺激下誘發(fā)動(dòng)作電位的幅度；i. 0.5-30 Hz 頻率范圍內(nèi) 0.2 mA 刺激誘發(fā)的記錄動(dòng)作電位；j, k. 運(yùn)動(dòng)干擾下，BIS-PNE（j）和剛性電極（k）記錄的坐骨神經(jīng)動(dòng)作電位。

  作者將 BIS-PNE、裸金納米管電極和鉑電極分別植入大鼠坐骨神經(jīng)，進(jìn)行了一系列神經(jīng)調(diào)控實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，BIS-PNE能夠以高保真度記錄神經(jīng)信號(hào)，并且在相同刺激電流下，BIS-PNE能夠比其他金屬電極更有效地進(jìn)行電荷注入，引發(fā)更強(qiáng)的動(dòng)作電位。值得注意的是，BIS-PNE在 0.1 mA 電流刺激下引發(fā)的動(dòng)作電位幅度與鉑電極在1 mA刺激下的相當(dāng)，這表明 BIS-PNE可以降低刺激電流，從而減少對(duì)神經(jīng)的損傷。BIS-PNE在不同電流刺激下記錄的動(dòng)作電位波形一致，峰值電位隨著刺激電流的增加而增加，并且BIS-PNE具有較寬的電刺激頻率范圍（0.5 Hz~30 Hz），適用于治療癲癇和心力衰竭等多種疾病。

  作者還測試了BIS-PNE在運(yùn)動(dòng)干擾下的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，BIS-PNE在運(yùn)動(dòng)干擾下仍能保持穩(wěn)定的界面連接和神經(jīng)信號(hào)記錄，而剛性電極記錄的信號(hào)則發(fā)生嚴(yán)重失真。這歸因于BIS-PNE的軟化特性使其能夠與神經(jīng)組織緊密貼合，而剛性電極則會(huì)在運(yùn)動(dòng)過程中與神經(jīng)組織之間產(chǎn)生縫隙。

圖4（原文圖5）BIS-PNE的在體神經(jīng)調(diào)控效果。a. 包裹在迷走神經(jīng)上的BIS-PNE的照片；b. Pt電極和BIS-PNE 在不同電壓下刺激時(shí)血壓的實(shí)時(shí)監(jiān)測；c. Pt電極和BIS-PNE在不同電壓下刺激時(shí)心率的變化（n=3）；d. MI犬模型被分為假手術(shù)組和BIS-PNE組；e. 術(shù)后第3天和第15天之間EF、FS、左心室舒張末期直徑、左心室收縮末期直徑、LVEDV、LVESV、每搏輸出量和CO的變化（n=3）；f. 治療 15 天后假手術(shù) (i) 和 BIS-PNE (ii) 組梗死區(qū)域 HE 染色結(jié)果；g. 肌肉探針記錄BIS-PNE、Pt電極和金納米管電極誘發(fā)的EMG信號(hào)；h. EMG信號(hào)的最大幅度和均方根；i. 注射毛果蕓香堿后0小時(shí)(i)、1小時(shí)（VNS）（ii）和2小時(shí)(iii)實(shí)驗(yàn)組的EMG、ECG和VNP；j. 三個(gè)電信號(hào)的均方根（實(shí)驗(yàn)組）。

  作者分別在高血壓犬模型和癲癇大鼠模型中驗(yàn)證了BIS-PNE在外周神經(jīng)調(diào)控中的應(yīng)用效果。在高血壓犬模型中，將BIS-PNE植入迷走神經(jīng)后，只需3V電壓即可實(shí)現(xiàn)漸進(jìn)的負(fù)性肌力和舒張反應(yīng)，而鉑電極則需要高達(dá)7V的電壓才能達(dá)到類似效果，這表明BIS-PNE具有更高的能量效率。此外，BIS-PNE還能有效改善心肌梗死（MI）犬模型的心臟功能，減輕心肌重構(gòu)，并降低室性心動(dòng)過速的發(fā)生率。

  在癲癇大鼠模型中，BIS-PNE在刺激坐骨神經(jīng)時(shí)，能夠以較低的電流強(qiáng)度引發(fā)更強(qiáng)的肌電信號(hào)，這表明其在修復(fù)受損神經(jīng)和緩解肌營養(yǎng)不良方面具有潛力。此外，通過對(duì)癲癇發(fā)作的大鼠進(jìn)行VNS治療，BIS-PNE成功地抑制了癲癇發(fā)作的發(fā)展。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412361