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浙江大學(xué)周泉/申有青/劉祥瑞 Macromolecules：交替聚二硫化物的可控合成及聚合誘導(dǎo)自凝聚化
2024-12-25  來源：高分子科技

  生物大分子可通過液液相分離行為形成無膜細(xì)胞器，參與多種細(xì)胞生命活動(dòng)，且在包括腫瘤、衰老、阿爾茲海默癥等多種疾病中都扮演重要角色，因此這些年受到了大量研究和關(guān)注。此外，凝聚體能自發(fā)捕獲并富集多種疏水性藥物或者生物大分子，因此在藥物遞送、生物傳感領(lǐng)域也被寄予厚望。但基于生物大分子的凝聚體構(gòu)筑成本較高、不適合臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，同時(shí)凝聚體自身容易融合沉降，穩(wěn)定性能較差，進(jìn)一步限制了其發(fā)展。


  基于此，浙江大學(xué)周泉/申有青/劉祥瑞等在傳統(tǒng)聚合誘導(dǎo)自組裝的基礎(chǔ)上，發(fā)展出一種聚合誘導(dǎo)自身凝聚化的活性凝聚體構(gòu)建策略，與傳統(tǒng)基于多肽或者蛋白組成的凝聚體相比，該策略可通過調(diào)節(jié)單體結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)凝聚體性質(zhì)，包括融合速度、流動(dòng)性、生物大分子包載能力的可控調(diào)節(jié)，且可通過凝聚體的原位生成規(guī)避其穩(wěn)定性能差的問題，實(shí)現(xiàn)了蛋白等生物大分子的胞內(nèi)選擇性遞送。


  相關(guān)工作2024年12月19日以Polymerization-Induced Self-Coacervation of Alternating Poly(disulfide)s via Ring-Opening Reaction-Mediated Polycondensation of Cyclic Thiosulfinate and Dithiol” 為題發(fā)表于Macromolecules。浙江大學(xué)周泉、申有青、劉祥瑞該論文通訊作者，博士生木永利和博士后李俊俊為共同第一作者。本研究受到國(guó)家自然基金委相關(guān)基金的資助，同時(shí)受到了浙江大學(xué)高分子系凌君教授、西湖大學(xué)張?chǎng)谓淌凇⒁约罢憬砉ご髮W(xué)童再再教授的指導(dǎo)和幫助。


圖1. 基于環(huán)形亞砜開環(huán)介導(dǎo)的縮聚反應(yīng)（ROMPOC）實(shí)現(xiàn)交替聚二硫化物的可控合成，并通過單體結(jié)構(gòu)的篩選實(shí)現(xiàn)聚合誘導(dǎo)自身凝聚化（PISC）。


文章要點(diǎn)


  作者首先發(fā)展了一種基于環(huán)形亞砜開環(huán)介導(dǎo)的縮聚反應(yīng)（ROMPOC），得到高度交替的聚二硫化物（圖2）。該方法可在室溫水相進(jìn)行，無需除水除氧，同時(shí)適用于多種單體（圖3），可用于多種交替聚二硫化物的高效合成，有望進(jìn)一步拓展聚二硫化物在包括藥物遞送、自愈合材料以及3D打印等領(lǐng)域中的應(yīng)用。


圖2. 基于ROMPOC的交替聚二硫化物聚合機(jī)理


圖3. ROMPOC聚合方法的普適性驗(yàn)證


  在經(jīng)典的蛋白相分離體系中，蛋白固有無序序列（IDR）在其凝聚化過程中扮演重要角色，固有無序蛋白質(zhì)可以用簡(jiǎn)化的“粘合子(sticker)-間隔子(spacer)”高分子模型來描述。“Sticker”一般為疏水或帶電性氨基酸，提供分子吸引作用力,而Spacer則一般為柔性親水性氨基酸，一般不提供作用力，主要防止sticker之間的過渡聚集。受Sticker-Spacer模型啟發(fā)，研究者們發(fā)現(xiàn)DTO可作為一種理想的sticker單體，并可通過引入柔性的二硫醇單體，在水相中直接聚合得到動(dòng)態(tài)的凝聚體液滴，從而發(fā)展出一種新型的聚合誘導(dǎo)自身凝聚化策略（Polymerization induced self-coacervation， PISC）（圖4）。此外，研究者們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在單體中引入部分帶正電的短肽時(shí)（如CRGGC），可進(jìn)一步提升所形成的液滴對(duì)生物大分子的原位包載能力（圖5a），并探究了所形成的凝聚體在核酸檢測(cè)和胞內(nèi)蛋白遞送中的潛在應(yīng)用（圖5b-c）。后續(xù)工作中，研究者們將進(jìn)一步優(yōu)化聚合物結(jié)構(gòu)，并探討上述聚合誘導(dǎo)自身凝聚化策略在超分子自組裝以及藥物遞送中的進(jìn)一步應(yīng)用。


圖4. 通過調(diào)節(jié)二硫醇單體親疏水性，在水相中實(shí)現(xiàn)聚合誘導(dǎo)自身凝聚化。


圖5. PISC形成的凝聚體液滴在核酸檢測(cè)和胞內(nèi)蛋白遞送中的潛在應(yīng)用


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.4c01821

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