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四川大學(xué)李繼遙教授/鄧怡研究員 Small：光響應(yīng)生物異質(zhì)結(jié)誘導(dǎo)免疫原性以防止感染復(fù)發(fā)并加速慢性創(chuàng)傷再生
2025-02-07  來(lái)源：高分子科技

  動(dòng)態(tài)治療利用活性氧物種（ROS）對(duì)抗細(xì)菌感染并增強(qiáng)固有免疫系統(tǒng)以治療細(xì)菌感染。如果ROS水平過(guò)低，則無(wú)法有效清除病原體并增強(qiáng)固有免疫。然而，ROS的過(guò)度積累可能會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平，阻礙T細(xì)胞成熟和免疫記憶的建立。在此，設(shè)計(jì)了一種多功能的納米纖維膜，包含一個(gè)聚合物支架、MXene/CeO?生物異質(zhì)結(jié)（MX@Ce bio-HJs）和乳酸氧化酶（Lox）來(lái)平衡ROS的產(chǎn)生，用于治療反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染。在該系統(tǒng)中，MX@Ce bio-HJs在近紅外（NIR）激光下通過(guò)光動(dòng)力治療（PDT）產(chǎn)生ROS，而Lox對(duì)創(chuàng)傷微環(huán)境的響應(yīng)可發(fā)揮化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療作用，協(xié)同產(chǎn)生ROS以快速消滅細(xì)菌，增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞識(shí)別和呈遞細(xì)菌片段的能力，并增強(qiáng)固有免疫。沒(méi)有NIR的情況下，MX@Ce bio-HJs表現(xiàn)出類過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性，清除后續(xù)ROS積累，促進(jìn)T細(xì)胞成熟以形成獲得性免疫記憶，抗擊反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染。這項(xiàng)工作展示了在體抗擊細(xì)菌感染和反復(fù)發(fā)作感染的潛力，并為未來(lái)抗細(xì)菌療法的發(fā)展提供了靈感。


  反復(fù)的細(xì)菌感染常常導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病，如敗血癥、菌血癥、肺炎和心內(nèi)膜炎，極端情況下甚至可能導(dǎo)致死亡。雖然抗生素是治療此類感染的常規(guī)方法，但其過(guò)度使用可能導(dǎo)致抗生素耐藥菌株的出現(xiàn)，包括多藥耐藥變種。免疫系統(tǒng)通過(guò)多種機(jī)制對(duì)抗細(xì)菌，包括吞噬作用、抗體介導(dǎo)的破壞以及補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)菌膜裂解。成功激活的免疫系統(tǒng)，通過(guò)吞噬作用和破壞細(xì)菌完整性等方法，可以有效消除細(xì)菌并建立免疫記憶，從而治療反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染。然而，持續(xù)的細(xì)菌感染導(dǎo)致免疫失調(diào)和逃逸，類似于癌癥。因此，必須有效地激活免疫系統(tǒng)來(lái)治療反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染。


  抗菌免疫治療是一種通過(guò)激活免疫系統(tǒng)治療細(xì)菌感染的方法，能夠生成活性氧物種（ROS）的治療方法顯示出了特別優(yōu)秀的效果。氧化應(yīng)激對(duì)免疫系統(tǒng)施加外部壓力并激活它。具體而言，ROS可以觸發(fā)免疫原性反應(yīng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞遷移，并增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）對(duì)細(xì)菌片段抗原的識(shí)別和呈遞。如果動(dòng)態(tài)治療產(chǎn)生的ROS過(guò)少，則無(wú)法達(dá)到刺激免疫系統(tǒng)的目的。然而，ROS的過(guò)度積累可能影響細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平，阻礙T細(xì)胞成熟和免疫記憶的建立。因此，治療策略必須精確平衡ROS水平，以增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)細(xì)菌片段抗原的識(shí)別和呈遞，同時(shí)確保T細(xì)胞成熟不受阻礙。


示意圖. 光響應(yīng)生物異質(zhì)結(jié)（bio-HJs）誘導(dǎo)免疫原性以防止感染復(fù)發(fā)并加速慢性創(chuàng)傷再生。（a）P-MX@Ce-Lox膜的制造過(guò)程。（b）使用感染傷口的小鼠進(jìn)行P-MX@Ce-Lox的體內(nèi)抗菌和免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)研究。


  作為一種可變價(jià)金屬，CeO?納米粒子（NPs）在生理?xiàng)l件下能夠失去氧或獲得電子，從而形成氧空位。CeO? NPs通過(guò)Ce（III）和Ce（IV）之間的電子轉(zhuǎn)移本能地展示類似過(guò)氧化氫酶（CAT-like）和超氧化物歧化酶（SOD-like）活性，使其能夠清除ROS并防止ROS的過(guò)度積累。盡管CeO?具有清除ROS的能力，但它缺乏生成ROS以激活免疫系統(tǒng)的能力，因此不適合維持ROS平衡。因此，必須適當(dāng)改性CeO?以使其能夠生成大量ROS，從而實(shí)現(xiàn)免疫激活。生物異質(zhì)結(jié)（bio-HJs），通過(guò)連接兩個(gè)具有不同帶隙的半導(dǎo)體，已證明在癌癥和抗感染治療中具有有效的光動(dòng)力治療（PDT）能力，其組件之間復(fù)雜而巧妙的電子相互作用賦予了其卓越的生成ROS能力。新興的二維納米材料MXene與CeO? NPs結(jié)合形成MXene/CeO?（MX@Ce）生物異質(zhì)結(jié)。當(dāng)暴露于近紅外光（NIR）時(shí)，MX@Ce bio-HJs發(fā)揮光熱治療（PTT）和PDT來(lái)引發(fā)抗菌效果，而不促進(jìn)耐藥菌的產(chǎn)生。同時(shí)，ROS水平的增加增加了樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別和呈遞。NIR光源移除后，MX@Ce bio-HJs發(fā)揮CeO?的類過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性，清除微環(huán)境中過(guò)量的ROS，促進(jìn)T細(xì)胞的成熟，形成獲得性免疫記憶。然而，直接給藥的納米粒子可能對(duì)傷口有毒，因此需要使用傷口敷料作為載體。


MX@Ce生物異質(zhì)結(jié)表征：(a) MX@Ce生物異質(zhì)結(jié)的形成；(b) SEM圖像，(c) TEM圖像和(d) AFM圖像展示MXene納米片。(e) CeO?的SEM圖像；(f) SEM圖像，(g和h) TEM圖像，以及(i) HRTEM圖像展示MX@Ce。(j) MX@Ce的元素分布圖；(k) CeO?、MXene和MX@Ce的XRD圖譜；(l) CeO?、MXene和MX@Ce的拉曼光譜。


  聚乳酸-共-羥基乙酸（PLGA）電紡納米纖維膜已被證明有助于多種細(xì)胞類型的生長(zhǎng)，使其成為傷口敷料和組織支架的優(yōu)異候選材料。PLGA膜可以在細(xì)胞內(nèi)代謝環(huán)境中自發(fā)降解，形成乳酸。在此，將MX@Ce bio-HJs與PLGA納米纖維膜混合，并通過(guò)乳酸氧化酶（Lox）進(jìn)行表面改性，生成一種多功能納米纖維膜（見(jiàn)Schema 1a）。在該系統(tǒng)中，納米纖維膜在NIR激光照射下產(chǎn)生PTT和PDT，同時(shí)Lox響應(yīng)傷口微環(huán)境，發(fā)揮化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT），協(xié)同生成ROS以消滅細(xì)菌，而不促進(jìn)耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生。生成的ROS增強(qiáng)了樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)細(xì)菌抗原的識(shí)別和呈遞，增強(qiáng)了固有免疫。NIR光源移除后，MX@Ce bio-HJs發(fā)揮CeO?的SOD-like和CAT-like活性，清除微環(huán)境中過(guò)量的ROS，從而促進(jìn)T細(xì)胞的成熟，形成獲得性免疫記憶（見(jiàn)Schema 1b）。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該系統(tǒng)的滅菌效果及其誘導(dǎo)免疫原性的功能。RNA-seq結(jié)果表明，納米纖維膜能夠通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路和NOD-like受體信號(hào)通路調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和分化。總之，本研究突顯了工程化免疫治療在抗擊原位細(xì)菌感染和反復(fù)發(fā)作的細(xì)菌感染方面的潛力，并為未來(lái)抗細(xì)菌療法的發(fā)展提供了參考。


納米纖維膜表征：(a) P-MX@Ce-Lox納米纖維膜的形成；(b) PLGA的SEM圖像，(c) P-MX@Ce的SEM圖像，(d-e) P-MX@Ce-Lox的SEM圖像（紅框代表MX@Ce）。(f) P-MX@Ce-Lox的元素分布圖；(g) PLGA和P-MX@Ce-Lox的XPS全譜；(h) O 1s、(i) Ti 2p、(j) Ce 3d的核心能級(jí)譜圖。


DFT理論計(jì)算結(jié)果：MXene（a）、CeO?（b）和MX@Ce（c）的結(jié)構(gòu)；MXene（g）和MX@Ce（h）的電子帶隙結(jié)構(gòu)；相應(yīng)的狀態(tài)密度（d，e）。MX@Ce在z軸方向上的平面平均差分電荷密度?ρ（f）以及MX@Ce的差分電荷密度（k）。CeO?（i）和MX@Ce（j）的功函數(shù)；(l)和(m) CeO?和MX@Ce模型上的反應(yīng)路徑。黑框代表·O??，粉色框代表H?O?。


體外抗菌和抗生物膜性能：(a, d) 使用多種材料處理的細(xì)菌菌落，其中部分材料包括NIR照射。(b, e) 金黃色葡萄球菌（S. aureus）和大腸桿菌（E. coli）的細(xì)菌存活率。(j) 使用不同材料培養(yǎng)的E. coli的SEM圖像，(k) 使用不同材料培養(yǎng)的S. aureus的SEM圖像。(i) 使用不同材料培養(yǎng)的E. coli和S. aureus的TEM圖像。LIVE/DEAD染色的共聚焦圖像，(g) S. aureus和E. coli。(c, f) 通過(guò)染色可視化的生物膜的典型圖片。(h) 使用樣品處理的生物膜的3D共聚焦圖像。(l) 抗菌性能的機(jī)制。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（n = 3）。


抗菌和傷口愈合評(píng)估：(a) 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)過(guò)程。(b) 感染小鼠傷口愈合過(guò)程的圖片及(g) 傷口大小的定量統(tǒng)計(jì)。(c) NIR圖像及(e) 在NIR照射下不同時(shí)間點(diǎn)膜的表面溫度。(d) 治療后的感染傷口中S. aureus菌落的圖片及(h, i) 相應(yīng)的定量數(shù)據(jù)。(f) 不同小鼠組在喂養(yǎng)期間的體重變化。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（n = 3）。


組織病理學(xué)分析：(a) 不同治療后皮膚組織的H&E染色結(jié)果。(b) 馬松三色染色（綠色箭頭表示成熟的膠原纖維），(c) 天狼星紅染色及(f) 相應(yīng)的定量膠原體積分?jǐn)?shù)數(shù)據(jù)。IL-6的代表性免疫組化圖像（綠色箭頭表示陽(yáng)性反應(yīng)區(qū)域）（d）和TNF-α及ICAM-1的免疫熒光圖像（e）。(h) 新血管的相關(guān)定量分析。(g) IL-6、(h) ICAM-1和(i) TNF-α的定量統(tǒng)計(jì)。(j) 傷口愈合、膠原形成、抗菌、炎癥和樹(shù)突狀細(xì)胞成熟的雷達(dá)圖。(k) 體內(nèi)傷口愈合機(jī)制。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（n = 3）。


  文章第一作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院2022級(jí)碩士研究生楊英明與梁坤能副教授，通訊作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院的李繼遙教授和四川大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院鄧怡研究員。本工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省自然科學(xué)基金、四川省科技廳項(xiàng)目、四川省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、成都科技支撐計(jì)劃、四川大學(xué)研究項(xiàng)目和華西口腔醫(yī)院項(xiàng)目的資金支持。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202410522

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（責(zé)任編輯：xu）
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