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  《國家科學(xué)評(píng)論》最近發(fā)表了由中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所陳明、劉景玉、段盼盼、李牡林和劉文等5位作者共同撰寫的“天然產(chǎn)物的模板化生物合成及其分子改造”綜述論文，著重介紹了聚酮和聚肽兩類天然產(chǎn)物的高度進(jìn)化的“模板化”生物合成邏輯，并回顧了21世紀(jì)以來的新發(fā)現(xiàn)和在此基礎(chǔ)上進(jìn)行工程改造的成果。

  聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs)、聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 及其雜合蛋白的模塊之間催化形成C-C鍵或者C-N鍵。KS，酮基合成酶 (β-ketoacylsynthase)；AT，�；D(zhuǎn)移酶(acyltransferase)；T，硫酯化功能域 (thiolation domain)；C，縮合功能域 (condensation)；A，腺苷化功能域 (adenylation)。

  由動(dòng)植物或微生物產(chǎn)生的天然產(chǎn)物往往具有良好的抗菌、抗腫瘤、抗病毒或者免疫抑制等活性，因此在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占有重要地位。在生物體中，特定的基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄翻譯形成蛋白，蛋白以糖、羧酸、氨基酸及其衍生物等簡(jiǎn)單的小分子為原料，催化底物發(fā)生生化反應(yīng)最終形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物。有趣的是，生物合成過程中的一些蛋白在組織和利用小分子原料時(shí)猶如裝配線般高效有序，經(jīng)由這種“模板化”的裝配方式合成的天然產(chǎn)物主要為聚酮和聚肽（包括非核糖體聚肽類以及核糖體翻譯后修飾肽）兩大類化合物。

  聚酮類、非核糖體聚肽類及其雜合化合物的生物合成過程是“模板化裝配線酶學(xué)機(jī)制”的典型代表。以聚酮為例，在一個(gè)最小的聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs) 模塊中，�；D(zhuǎn)移酶識(shí)別并上載小分子羧酸底物到硫酯化功能域上，再由酮基合成酶催化兩個(gè)底物之間發(fā)生克萊森縮合形成C-C鍵。非核糖體聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 催化過程與之相似，區(qū)別在于利用氨基酸作為底物，催化形成C-N鍵。PKS和NRPS的模塊之間可以進(jìn)行置換和融合，進(jìn)而產(chǎn)生更為復(fù)雜的雜合化合物。基于模塊化的組織方式，PKS/NRPSs形成了一條集前體聚合與修飾以及鏈延伸與終止為一體的裝配線，并且遵循非迭代的“單結(jié)構(gòu)域單功能”規(guī)則。雖然以PKSs和NRPSs為代表的裝配線化學(xué)已經(jīng)得到較為充分的研究，然而，近年來，越來越多的特殊裝配線被發(fā)現(xiàn)，包括特殊的前體單元、裝配線上的化學(xué)修飾以及線下后修飾反應(yīng)幾個(gè)方面。

  核糖體翻譯后修飾肽是另外一類重要的肽類天然產(chǎn)物，該類化合物是由前體肽基因直接轉(zhuǎn)錄并依賴核糖體翻譯得到一條前體肽鏈。一般而言，肽鏈N端為先導(dǎo)肽，是后修飾過程中的識(shí)別標(biāo)簽；而C端為核心肽，是后修飾發(fā)生的位點(diǎn)，構(gòu)成終產(chǎn)物的分子骨架。以硫肽分子為例，前體肽經(jīng)過相似的脫水、環(huán)化過程形成噻唑/惡唑環(huán)，經(jīng)過[4+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑核心吡啶環(huán)。此外，后修飾反應(yīng)還可能會(huì)引入其他不同的構(gòu)筑單元，或者發(fā)生末端修飾等，得到結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變的最終產(chǎn)物。

  理解以上這些特殊的生物合成邏輯并對(duì)其進(jìn)行改造，不僅能夠豐富化合物的種類，更可能同時(shí)賦予天然產(chǎn)物新的生物學(xué)活性，在新藥的發(fā)現(xiàn)和篩選以及生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

  論文鏈接：https://academic.oup.com/nsr/article/4/4/553/2615234