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  近日，美國(guó)化學(xué)會(huì)期刊ACS Catalysis在線發(fā)表了上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院、微生物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙一雷教授團(tuán)隊(duì)在硫酯酶聚酮環(huán)化機(jī)制研究上的最新進(jìn)展“Theoretical Studies on the Catalytic Mechanism and Substrate Diversity for Macrocyclization of Pikromycin Thioesterase”（DIO：10.1021/acscatal.8b01156）。石婷副研究員為第一作者。

  在醫(yī)學(xué)臨床上多種常見的抗生素、抗真菌藥物、免疫抑制劑和抗癌藥物均屬于聚酮類化合物，它是一類微生物次生代謝產(chǎn)物。由于聚酮類化合物極其重要的藥用價(jià)值，聚酮合酶體系（PKS）自發(fā)現(xiàn)以來(lái)就備受關(guān)注，研究表明，該合成酶系中硫酯酶決定了聚酮母體的釋放效率及化學(xué)結(jié)構(gòu)。繼2016年揭示紅霉素（DEBS）硫酯酶催化聚酮鏈環(huán)化反應(yīng)的機(jī)制之后，趙一雷教授研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)與白林泉教授團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)苦霉素硫酯酶的底物特異性展開了深入研究。

苦霉素催化環(huán)化反應(yīng)的底物特異性分析 （上圖為兩種底物分子的催化環(huán)化反應(yīng)勢(shì)能面，下圖為兩種底物分子的預(yù)反應(yīng)態(tài)的3D結(jié)構(gòu)示意圖）

  研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了苦霉素pikromycin的兩種天然底物（十二元環(huán)10-deoxymethynolide（1）和十四元環(huán)narbonolide（2））所對(duì)應(yīng)的研究體系（PIK-TE-1 和PIK-TE-2），運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)模擬（MD）、量子力學(xué)與分子力學(xué)聯(lián)用的QM/MM方法，分析了兩種底物形成“預(yù)反應(yīng)態(tài)（PRS，prereaction state）”的難易程度，發(fā)現(xiàn)PIK-TE-1體系比PIK-TE-2體系更容易形成穩(wěn)定的預(yù)反應(yīng)態(tài)。同時(shí)，預(yù)反應(yīng)態(tài)的結(jié)構(gòu)特征分析表明，氫鍵和疏水相互作用在底物識(shí)別和產(chǎn)物釋放過(guò)程發(fā)揮了重要作用。此外，通過(guò)反應(yīng)勢(shì)能面的計(jì)算發(fā)現(xiàn)，PIK-TE-1體系環(huán)化過(guò)程中底物末端羥基從re面方向親核進(jìn)攻的環(huán)化反應(yīng)能壘為16.3 kcal/mol，比從si面進(jìn)攻的能壘要低3.6 kcal/mol，而相比于PIK-TE-2體系的re面進(jìn)攻的反應(yīng)能壘低4.1 kcal/mol，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。

  該研究結(jié)果不僅再次驗(yàn)證了趙一雷研究團(tuán)隊(duì)提出的“預(yù)反應(yīng)態(tài)模型”（PRS model）在合成生物學(xué)酶分子機(jī)制研究中的廣泛適用性，而且進(jìn)一步加深了科學(xué)家們對(duì)硫酯酶底物特異性的理解，為蛋白質(zhì)工程提供了理論基礎(chǔ)。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021%2Facscatal.8b01156