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  西南交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院（材料先進(jìn)技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）黃楠教授/楊志祿副教授以西南交通大學(xué)為第一通訊單位在國際材料化學(xué)/生物材料領(lǐng)域權(quán)威期刊Chemistry of Materials（IF:9.89）, NPG Asia Materials（Nature旗下期刊，IF:7.208）及Biomaterials（IF: 8.806）上發(fā)表了系列關(guān)于內(nèi)皮功能仿生型心血管支架的研究論文。經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，該支架表現(xiàn)出高度的內(nèi)皮細(xì)胞仿生功能，不僅具有優(yōu)異的抑制血栓形成和支架再狹窄功能，而且在植入后的2周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了快速內(nèi)皮化，而這些關(guān)鍵性的功能是目前所有臨床應(yīng)用的支架所不具備的。這一系列的重要研究進(jìn)展，將對(duì)降低或解決目前支架在臨床應(yīng)用過程中面臨的再狹窄和晚期血栓兩大并發(fā)癥具有極其重要的意義，也同時(shí)提供了潛在的解決方案。與此同時(shí)，該系列研究成果申請(qǐng)了4項(xiàng)中國發(fā)明專利（已獲得授權(quán)）以及1項(xiàng)美國發(fā)明專利（已進(jìn)入實(shí)質(zhì)審查階段）。

  血管支架植入術(shù)，因其具有創(chuàng)傷小、見效快的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，已成為心血管疾病治療的最主要手段之一，全球臨床年植入量達(dá)400萬支，挽救了眾多患者的生命。然而，目前無論是被廣泛應(yīng)用于臨床的裸金屬支架及藥物洗脫支架（DES）還是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）捕獲型的CD34抗體支架依然面臨著支架內(nèi)再狹窄和晚期血栓兩大并發(fā)癥。而導(dǎo)致臨床并發(fā)癥的根本原因在于，這些支架在功能設(shè)計(jì)理念上存在誤區(qū)。縱觀血管支架表面功能設(shè)計(jì)研究的發(fā)展進(jìn)程，我們發(fā)現(xiàn)，截至目前，依然只有少數(shù)學(xué)者意識(shí)到“病變血管修復(fù)和具有正常生理功能的內(nèi)皮組織再生”這一生理過程的發(fā)展對(duì)血管支架有著特定的“時(shí)序功能”需求。

  早在2012年于成都召開的“第九屆世界生物材料大會(huì)”上，黃楠教授率先正式提出“時(shí)序功能”血管支架設(shè)計(jì)的理論。而該理論的誕生源于對(duì)支架植入后相繼引起的“血栓、炎癥、內(nèi)膜增生、基質(zhì)沉積和血管重塑，從而導(dǎo)致架再狹窄” 等一系列病理響應(yīng)的發(fā)生具有“時(shí)間先后順序”的充分認(rèn)識(shí)。然而，目前血管支架表面功能設(shè)計(jì)上大多數(shù)不但沒有滿足支架“時(shí)序”抗凝、選擇性調(diào)控炎癥細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞生長行為及表型等功能的需求，甚至在功能設(shè)計(jì)上存在相互矛盾和制約。血管內(nèi)皮細(xì)胞層作為最好的天然抗凝血表面，同時(shí)還在維持整個(gè)心血管系統(tǒng)正常運(yùn)作中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。而內(nèi)皮細(xì)胞層功能的發(fā)揮很大程度上依靠其持續(xù)釋放的一氧化氮（NO）這一理療氣體。NO自發(fā)現(xiàn)以來，許多重要的生理功能逐漸被報(bào)道。其中，在心血管系統(tǒng)中扮演著抑制血小板粘附/激活、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、調(diào)控炎癥反應(yīng)、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及促進(jìn)受損內(nèi)皮組織修復(fù)等重要角色。而NO的這些關(guān)鍵性的多重生理功能正是滿足血管支架“時(shí)序功能”修飾的潛在理想分子。

圖1. 金屬-酚化學(xué)構(gòu)建的理療一氧化氮?dú)怏w催化釋放內(nèi)皮功能仿生涂層應(yīng)用于廣譜材料表面改性

  基于此，黃楠教授、楊志祿副教授團(tuán)隊(duì)通過與與韓國科學(xué)技術(shù)研究所Haeshin Lee教授及香港理工大學(xué)趙昕助理教授合作，結(jié)合貽貝/植物靈感多酚化學(xué)和血液中谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的一氧化氮（NO）催化化學(xué)原理，發(fā)展出系列基于兒茶酚胺和金屬-植物多酚/兒茶酚框架的理療一氧化氮?dú)怏w催化涂層表面改性技術(shù)。研究選取貽貝靈感粘附兒茶酚多巴分子、植物靈感多酚-沒食子酸分子，以及具有類GPx催化活性的硒代胱胺（SeCA）及金屬銅離子（Cu2+）為理療氣體催化涂層制備前驅(qū)體，基于分子/離子共組裝反應(yīng)原理，通過簡單的“一步法”，研究者成功地構(gòu)建出具有長期、持續(xù)、穩(wěn)定、可精確調(diào)控NO催化釋放功能的粘附涂層。該方法不需要昂貴的化學(xué)試劑及儀器設(shè)備、有毒的化學(xué)試劑、復(fù)雜的表面處理，在將來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中占有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。該理療氣體催化涂層能夠應(yīng)用于包括金屬、聚合物、無機(jī)材料、以及具有復(fù)雜幾何形狀的冠脈血管支架和納米粒子表面改性，顯示出在血液接觸類材料/器械表面改性中的廣譜應(yīng)用價(jià)值。

  為了驗(yàn)證該理療氣體催化涂層在血液環(huán)境下的實(shí)際應(yīng)用可行性，研究者進(jìn)一步進(jìn)行了系統(tǒng)化的體外生物學(xué)評(píng)價(jià)（包括血液相容性、細(xì)胞生長行為）以及半體內(nèi)血液循環(huán)和血管支架植入實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過該策略設(shè)計(jì)的理療NO氣體催化釋放涂層，應(yīng)用于血管支架表面改性，不僅可以賦予血管支架同時(shí)兼?zhèn)淇鼓�、抑制平滑肌�?xì)胞增殖/遷移和促進(jìn)內(nèi)皮再生等多重生物學(xué)功能。此外，通過精準(zhǔn)調(diào)控NO催化釋放劑量，能實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功能的精準(zhǔn)操控。特別值得一提的是，研究者發(fā)現(xiàn)，理療NO氣體作用于內(nèi)皮細(xì)胞，其細(xì)胞生長行為與催化釋放的NO具有敏感的劑量依賴性。而這一發(fā)現(xiàn)為心血管植入器械表面功能仿生設(shè)計(jì)提供了理論支撐和指導(dǎo)。最終，研究者將優(yōu)化的NO催化釋放涂層應(yīng)用于血管支架表面改性，發(fā)現(xiàn)支架在植入2周后實(shí)現(xiàn)了快速內(nèi)皮化，而該涂層的這一關(guān)鍵性功能對(duì)降低/解決支架臨床面臨的再狹窄和晚期血栓具有極其重要的現(xiàn)實(shí)意義。

圖2. （A）支架實(shí)現(xiàn)了一氧化氮理療氣體的精準(zhǔn)、可控、按需催化釋放（B-E）經(jīng)工藝優(yōu)化的一氧化氮理療氣體催化涂層應(yīng)用于血管支架表面改性，實(shí)現(xiàn)了2周內(nèi)快速內(nèi)皮化，有效地抑制了內(nèi)膜增生，顯著地降低了支架再狹窄率。

  該系列研究工作得到了國家自然科學(xué)基金-重點(diǎn)項(xiàng)目（81330031）、國家自然科學(xué)基金-面上項(xiàng)目（31570957）、國家自然科學(xué)基金-青年基金項(xiàng)目（81501596）、“十三五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2017YFB0702504）、四川省杰出青年基金（2016JQ0027）以及西南交通大學(xué)“優(yōu)青培養(yǎng)基金”（2682018ZT23）等項(xiàng)目的大力支持。

  論文鏈接：

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.chemmater.8b01876

  https://www.nature.com/articles/s41427-018-0052-3

  https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.06.008