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  最近，香港科技大學唐本忠院士團隊在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表了題為“Functionalized Acrylonitriles with Aggregation-Induced Emission: Structure Tuning by Simple Reaction-Condition Variation, Efficient Red Emission, and Two-Photon Bioimaging”的研究論文（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 15111-15120），報道了一類溫度調(diào)控構(gòu)筑不同取代基的紅光丙烯腈類聚集誘導發(fā)光材料及其生物醫(yī)學應用。

TOC圖

  近年來，由于其選擇性好、高時空分辨率、非破壞性和快速操作等優(yōu)點，熒光成像在實時監(jiān)測體內(nèi)重要的生物分子以及跟蹤細胞內(nèi)多種生理過程等方面引起了廣泛的研究興趣。而熒光染料在熒光成像技術(shù)中起著至關重要的作用，基于傳統(tǒng)熒光材料的熒光成像已經(jīng)取得了豐碩和令人印象深刻的成果。不過，傳統(tǒng)熒光材料由于較好的平面π共軛體系容易在高濃度或聚集條件下發(fā)生聚集熒光淬滅（ACQ）現(xiàn)象，這種不足或瓶頸制約著熒光成像的進一步應用，促使研究人員開發(fā)新的熒光成像試劑。

  2001年，香港科技大學唐本忠院士提出了與ACQ效應完全相反的聚集誘導發(fā)光（AIE）現(xiàn)象，AIE現(xiàn)象具有重要的學術(shù)價值和實際意義，同時AIE熒光材料在生物醫(yī)學方面展現(xiàn)了巨大的潛在應用。其中，丙烯腈類AIE熒光材料由于其結(jié)構(gòu)簡單、發(fā)射波長可調(diào)、生物穿透性好等優(yōu)點，得到了廣泛的應用。另一方面，在丙烯腈類母體結(jié)構(gòu)中引入給電子基團，可以構(gòu)筑給體-受體共軛的丙烯腈類AIE熒光材料，并且具有大的雙光子吸收截面和長波長的固體熒光。文獻中報道了多種合成方法比如間接的串聯(lián)反應和直接的氰基化反應用來合成功能化的丙烯腈，但這些方法需要昂貴的貴金屬催化劑、危險和有毒的物質(zhì)，并且反應條件苛刻，原子利用率低。而利用不同的反應底物通過普通堿試劑比如NaOH和t-BuOK參與的直接親核反應可以簡易制備不同功能化的丙烯腈。

Figure 1. Synthesis Routes to 2TPAT-AN and TPAT-AN-XF and Single Crystal X-ray Structure of 2TPAT-AN.

  在該工作中，唐本忠院士團隊基于簡單的親核反應、無貴金屬催化和相同反應物的條件下通過調(diào)控不同的反應溫度合成了2個不同基團功能化的丙烯腈類AIE熒光材料（TPAT-AN-XF和2TPAT-AN，F(xiàn)igure 1）。據(jù)報道，這是首次僅僅通過反應溫度的調(diào)控來報道合成不同功能化的丙烯腈類化合物。研究發(fā)現(xiàn)，TPAT-AN-XF在常溫條件通過簡易的親核反應得到，而2TPAT-AN是在加熱條件下可能以親核反應為基礎通過復雜的重排反應得到的，作者也提出了一個可能的反應機理來解釋2TPAT-AN的生成（Figure 2）。這兩個AIE熒光材料具有優(yōu)異的光物理性質(zhì)（Table 1），比如亮紅光固體發(fā)射、高固體熒光產(chǎn)率（高達37.6%），大的Stokes位移和強的雙光子吸收（吸收截面高達504 GM）。

Figure 2. Proposed plausible reaction mechanism to 2TPAT-AN.

Table 1. Photophysical Properties of NAP AIEgens^a 

^a Abbreviation: λ_abs = absorption maximum; λ_em = emission maximum; Φ_{F, S} and Φ_{F, P} = fluorescence quantum yield in solution and solid powder, respectively; α_AIE = Φ_F,S/Φ_F,P.

  為了探索該丙烯腈類AIE熒光材料的生物應用，以2TPAT-AN為例，作者通過納米沉淀法構(gòu)筑了水溶性的有機納米顆粒（2TPAT-AN NPs），2TPAT-AN NPs具有低的細胞毒性和優(yōu)異的膠體穩(wěn)定性，由于納米材料的內(nèi)吞作用，2TPAT-AN NPs能夠選擇性的靶向細胞內(nèi)的溶酶體（Figure 3）。

Figure 3. Confocal laser scanning microscopy images of HeLa cells incubated with 2TPAT-AN NPs (5 μg/mL) and LysoTraker Green DND-26 (200 nM). Scale bar: 20 μm.

  由于2TPAT-AN具有強的雙光子吸收，作者進一步研究了2TPAT-AN NPs在雙光子組織成像中的應用。將2TPAT-AN NPs注射到老鼠腫瘤中，分別進行單光子（488 nm激發(fā)）和雙光子（880 nm激發(fā)）熒光成像，發(fā)現(xiàn)雙光子熒光信號比單光子具有更高的成像信噪比；并且作者沿著z軸掃描不同的深度發(fā)現(xiàn)，單光子熒光信號僅在小于40 μm的深度下可以收集到信號，相比之下，高分辨率的雙光子熒光信號在60 μm的深度下依然可以被清晰的探測到（Figure 4），這是由于雙光子近紅外脈沖激光具有深的組織穿透深度以及腫瘤組織對其非常低的吸收導致的。

Figure 4. Ex vivo two-photon and one-photon imaging in live deep tissues. (A) One-photon (λ_ex = 488 nm) and (C) two-photon (λ_ex = 880 nm) fluorescent microscopic images of the mouse tumor tissue stained with 2TPAT-AN NPs at different penetration depths along z-axis. Scale bar: 50 μm. Reconstructed 3D (B) one-photon and (D) two-photon fluorescent microscopic images

  考慮到2TPAT-AN NPs具有寬的熒光發(fā)射可擴展至近紅外發(fā)射，作者研究了其在活體成像中的應用。小鼠瘤內(nèi)注射的2TPAT-AN NPs熒光信號展示了優(yōu)異的信噪比，隨著時間的延長，小鼠瘤內(nèi)的熒光強度緩慢降低，這是由于納米材料在小鼠體內(nèi)代謝導致的。瘤內(nèi)注射12 h后，2TPAT-AN NPs的熒光信號基本上保持不變 (Figure 5)；有趣的是，在72 h注射后該納米材料的熒光信號依然保持較高的信噪比，展示了腫瘤長期追蹤的巨大優(yōu)勢。最后，作者通過H&E染色和血液生化分析證實了該納米材料對小鼠具有較好的生物兼容性。

Figure 5. In vivo imaging in 4T1 tumor-bearing nude mice at different time points after intratumor injection of 2TPAT-AN NPs (2 mg/mL, 100 μL)。

  綜上所述，通過不同反應溫度的控制，作者首次報道了一種無重金屬催化的、無危險和有毒物質(zhì)參與的、有效原子利用率的簡易合成方法構(gòu)筑了兩個結(jié)構(gòu)可調(diào)控的丙烯腈類AIE熒光材料，這兩個AIE熒光材料具有優(yōu)異的光物理性質(zhì)，比如大Stokes位移、紅光發(fā)射、高固體熒光量子產(chǎn)率、大的雙光子吸收截面等。作者通過納米沉淀法制備了水溶性的納米材料，證實了其在活細胞、深層組織和活體單/雙光子熒光成像中的潛在生物醫(yī)學應用。重要的是，該工作提供了一種新的簡易合成策略來構(gòu)筑其他基于丙烯腈類多功能雙光子熒光材料。由于研究工作的新穎性和重要性，該工作被編輯選為JACS封面工作（Supplementary Journal Cover）。

  該論文的第一作者是香港科技大學牛廣樂博士，香港科技大學唐本忠院士為通訊作者。該論文得到了中國科學院理化技術(shù)研究所汪鵬飛研究員、劉衛(wèi)敏研究員和鄭秀麗博士、河南大學王華教授和李春麗教授、南京大學陳韻聰教授、內(nèi)蒙古大學王建國教授、暨南大學陳明教授、廣州中醫(yī)藥大學李世杰博士、深圳大學吳謙博士以及香港科技大學林榮業(yè)教授、郭子健博士、趙征博士、何學文博士、張浩可博士、博士生趙學千等人給予的建議、支持和幫助。該研究得到國家自然科學基金委、中國科學院國際合作項目、深圳市科技創(chuàng)新委員會等經(jīng)費支持。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b06196