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  天然多糖來源于自然界中的動(dòng)植物，在自然界中儲(chǔ)備豐富。天然多糖通常具有良好的生物相容性、可降解性。根據(jù)天然多糖的不同特性，可將其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備功能化的藥用高分子材料。可以提高疏水藥物的水溶性，提高藥物的生物利用度和靶向性。隨著人們環(huán)保與安全意識(shí)的提高，利用天然多糖代替合成高分子材料作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)越來越明顯。

  山東省泰山學(xué)者青年專家，煙臺(tái)大學(xué)博士生導(dǎo)師、陳大全教授團(tuán)隊(duì)在基于天然多糖和天然活性產(chǎn)物的藥物遞送系統(tǒng)的研究方面取得重要進(jìn)展，并將該遞送系統(tǒng)分別用于動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤的治療。相關(guān)工作先后在Carbohydrate Polymers發(fā)表，以“Novel dual ROS-sensitive and CD44 receptor targeting nanomicelles based on oligomeric hyaluronic acid for the efficient therapy of atherosclerosis”和“In vitro/vivo evaluation of novel mitochondrial targeting charge-reversal polysaccharide-based antitumor nanoparticle”為題，煙臺(tái)大學(xué)陳大全教授為通訊作者，煙臺(tái)大學(xué)碩士研究生侯曉雅和房蕾分別為論文第一作者。

1.基于低聚透明質(zhì)酸的具有雙重ROS響應(yīng)和CD44受體靶向的藥物遞送系統(tǒng)在動(dòng)脈粥樣硬化治療中的應(yīng)用

  課題組研究設(shè)計(jì)合成了一種具有雙重ROS響應(yīng)和CD44受體靶向特性的兩親性載體聚合物，透明質(zhì)酸-硫縮酮鍵-二茂鐵（HASF），負(fù)載中藥姜黃素，形成載藥膠束，用于動(dòng)脈粥樣硬化的治療。

  對(duì)于載體材料的作用及釋藥機(jī)理，課題組依據(jù)透明質(zhì)酸對(duì)斑塊處巨噬細(xì)胞表面CD44受體的高親和性，設(shè)想載體可以實(shí)現(xiàn)對(duì)斑塊部位的靶向作用。再利用斑塊處特異的高活性ROS微環(huán)境下，載體聚合物中硫縮酮鍵的自動(dòng)斷裂，實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)性藥物釋放；二茂鐵中疏水性的Fe會(huì)被氧化成親水性的Fe離子，打破載體聚合物的親疏水平衡，實(shí)現(xiàn)膠束自主解離，藥物釋放，來提高斑塊內(nèi)藥物有效濃度以及保證藥物在斑塊局部釋放藥物。

  體內(nèi)油紅O實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，相較于模型組和游離藥組，制劑組的病變面積有明顯減少，證明此載體材料對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療有一定作用，ROS響應(yīng)性納米顆粒有望用于炎癥疾病的靶向治療。

圖1 雙重ROS響應(yīng)和CD44受體靶向性的納米藥物遞送系統(tǒng)的藥物釋放機(jī)制圖

圖2 大鼠AS模型的建立。(a)大鼠主動(dòng)脈樹的大體油紅O染色結(jié)果； (b)大鼠主動(dòng)脈冰凍切片油紅O染色結(jié)果。

2. 基于殼寡糖和當(dāng)歸多糖的線粒體靶向電荷反轉(zhuǎn)納米粒子在腫瘤治療中的研究

  殼寡糖是天然多糖殼聚糖的低聚物，其保留了殼聚糖的優(yōu)良特性，并改善了殼聚糖的水溶性。當(dāng)歸多糖是從當(dāng)歸根部提取的水溶性多糖，具有良好的水溶性及抗腫瘤效果。本實(shí)驗(yàn)以優(yōu)異水溶性的陽(yáng)離子多糖殼寡糖為基礎(chǔ)，對(duì)殼寡糖的氨基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一種帶正電荷的沒食子酸-殼寡糖-二硫鍵-小檗堿聚合物（GA-CDB）。通過自組裝，GA-CDB最終形成了負(fù)載姜黃素（Cur）的還原響應(yīng)性陽(yáng)離子膠束(GA-CDB@Cur)。隨后合成帶負(fù)電荷的當(dāng)歸多糖與苯硼酸的連接物（AS-PBA），用于屏蔽陽(yáng)離子膠束內(nèi)核的正電荷、并賦予納米粒子腫瘤唾液酸受體靶向能力，制備殼核結(jié)構(gòu)的納米粒子AS-PBA/GA-CDB@Cur用于腫瘤治療。該納米粒子殼與核之間的結(jié)合主要是基于陽(yáng)離子多糖殼寡糖和陰離子多糖當(dāng)歸多糖的靜電相互作用以及多糖表面修飾的苯硼酸與沒食子酸之間形成的pH反應(yīng)硼酸酯鍵。

  研究表明，AS-PBA的保護(hù)使AS-PBA/GA-CDB@Cur納米粒子一方面具有具有良好的生理穩(wěn)定性和靶向能力；另一方面在模擬腫瘤微環(huán)境的介質(zhì)中具有電荷反轉(zhuǎn)能力。在到達(dá)腫瘤部位后，硼酸酯鍵同時(shí)在酸性腫瘤微環(huán)境和溶酶體中斷裂，暴露帶正電荷的GA-CDB@Cur膠束核心，實(shí)現(xiàn)有效的細(xì)胞攝取、有效的溶酶體逃逸和準(zhǔn)確的線粒體定位。并可進(jìn)一步誘導(dǎo)線粒體膜電位的下降，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞的凋亡路徑。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，核殼納米粒子有效地將藥物傳遞到腫瘤部位，顯著延長(zhǎng)了藥物在腫瘤組織中的保留時(shí)間，具有良好的抗腫瘤活性。

圖3 AS-PBA/GA-CDB@Cur納米粒子的組成示意圖

圖4 納米粒子延長(zhǎng)血液循環(huán)及細(xì)胞內(nèi)藥物遞送示意圖。

圖5 體內(nèi)藥物分布（a）及腫瘤抑制效果（b）

  相關(guān)工作均發(fā)表于《Carbohydrate Polymers》。該工作獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省“泰山學(xué)者青年專家”工程、山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究、山東省優(yōu)秀青年基金等項(xiàng)目資助。

  論文鏈接：

  https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.115787

  https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.115930