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  近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所段友容教授團(tuán)隊(duì)和風(fēng)濕免疫科沈南教授團(tuán)隊(duì)合作在國際學(xué)術(shù)期刊ACS Nano發(fā)表了題為“MicroRNA-125a Loaded Polymeric Nanoparticles Alleviate Systemic Lupus Erythematosus by Restoring Effector/Regulatory T Cells Balance”的研究論文，通過納米遞送系統(tǒng)遞送miRNA至T細(xì)胞，重塑效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞平衡治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，顯示了明顯的治療效果和良好的安全性。該研究為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的精準(zhǔn)治療提供了新的策略。

  系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systematic Lupus Erythematosus，以下簡稱SLE）是一種復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫病，導(dǎo)致全身多系統(tǒng)和臟器損害，也被稱為“不死的癌癥”。非特異性的免疫抑制劑和抗炎癥藥物是目前主要的治療手段。但是此類藥物不良反應(yīng)大，藥物引起導(dǎo)致的器官和組織損傷在某些情況下可能已經(jīng)超過了疾病本身對患者產(chǎn)生的傷害。SLE病因復(fù)雜，效應(yīng)性/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失衡是SLE 發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病因。miRNA 作為一種負(fù)調(diào)控分子參與包括T細(xì)胞在內(nèi)的大部分免疫細(xì)胞的分化和免疫應(yīng)答的各個環(huán)節(jié)。miRNA 的異常表達(dá)與包括系統(tǒng)性狼瘡在內(nèi)的多種自身免疫疾病的發(fā)病密切相關(guān)，因此，miRNA 在機(jī)體中對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是 SLE 藥物開發(fā)的極好靶點(diǎn)。

  沈南教授課題組前期發(fā)現(xiàn)miR-125a于SLE患者和相關(guān)小鼠模型的T細(xì)胞中表達(dá)顯著下調(diào)，且miR-125a可以穩(wěn)定調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫穩(wěn)態(tài)。本工作以單甲氧基(聚乙二醇)-聚(D，L-丙交酯-co-乙交酯)-聚(L-賴氨酸)(mPEG-PLGA-PLL，PEAL）為載體，構(gòu)建載miR-125a的納米遞送系統(tǒng)（PEAL_miR-125a）。該系統(tǒng)能保護(hù)miR-125a不被降解，從而延長miR-125a在體內(nèi)的循環(huán)時間。證實(shí)PEAL_miR-125a能夠有效的遞送miR-125a至原代T細(xì)胞，其中對激活的T細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率更高。來源于SLE模型小鼠（MRL/lpr）脾臟T細(xì)胞對納米粒的攝取能力顯著高于正常對照小鼠（MRL/MpJ）的脾臟T細(xì)胞。體內(nèi)攝取實(shí)驗(yàn)也證實(shí)PEAL_miR-125a更易被SLE小鼠的脾臟T細(xì)胞攝取。T細(xì)胞的過度激活是SLE的主要病理特征，這無疑給PEAL_miR-125a納米系統(tǒng)治療SLE帶來了天然的優(yōu)勢。納米粒的體內(nèi)生物分布顯示與健康小鼠相比，PEAL_miR-125a納米粒更易富集于SLE模型小鼠病理性脾臟中。脾臟作為最大的免疫器官，在自身免疫病的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在MRL/lpr小鼠的病理性脾臟中65-80%脾臟細(xì)胞為T細(xì)胞，而正常小鼠中T細(xì)胞占比為20-30%。因此PEAL_miR-125a納米粒在病理性脾臟中的高度富集給其在SLE的治療產(chǎn)生了積極作用。

圖1.(A) 體外SLE小鼠或正常小鼠的脾臟T細(xì)胞對納米粒的攝取。(B)圖A的統(tǒng)計分析。(C) 納米粒在SLE小鼠和正常小鼠的體內(nèi)生物分布。(D)圖C中各臟器平均熒光強(qiáng)度的統(tǒng)計分析。(E)體內(nèi)SLE小鼠和正常小鼠T細(xì)胞對納米粒的攝取。(F)圖E的統(tǒng)計分析。

  PEAL_miR-125a的治療效率與當(dāng)前最主要的治療藥物非特異性免疫抑制劑地塞米松相當(dāng)，但是明顯改善了地塞米松的副作用。更重要的是PEAL_miR-125a納米粒能夠重塑效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間的平衡，從而減緩SLE的發(fā)展，而相同劑量的游離miR-125a agomir無明顯療效。與傳統(tǒng)的SLE治療藥物非特異性免疫抑制劑比較，PEAL_miR-125a納米粒通過恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)來改善SLE，不會破壞機(jī)體的免疫功能，具有良好的治療安全性。

圖2.（A）動物實(shí)驗(yàn)方案。(B) 代表性的脾臟大小的圖。(C)脾臟大小的統(tǒng)計圖。(D)尿蛋白水平。（E）血清肌酐水平。（F）代表性的皮損圖片。

圖3.納米粒的構(gòu)建及體內(nèi)作用機(jī)制

  以上研究成果發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊ACS Nano。段友容課題組的助理研究員張佳利博士和博士研究生陳傳榮為該文章的共同第一作者，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市腫瘤研究所的段友容教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科沈南教授和唐元家副教授為文章的通訊作者。

  該工作受到上海市衛(wèi)健委(No.20194Y0135)和上海市腫瘤研究所碩博基金（No.SB19-07）等項(xiàng)目的資助。

  論文信息：Jiali Zhang, Chuanrong Chen, Hao Fu, Jian Yu, Ying Sun, Hui Huang, Yuanjia Tang*, Nan Shen*, YourongDuan*. MicroRNA-125a Loaded Polymeric Nanoparticles Alleviate Systemic Lupus Erythematosus by Restoring Effector/Regulatory T Cells Balance. ACS Nano. DOI: 10.1021/acsnano.9b09998. 

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b09998

課題組介紹

  段友容教授課題組近年來主要致力于藥物遞送系統(tǒng)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究，探索了多種基于納米技術(shù)和生物材料的腫瘤治療新策略。將構(gòu)建的納米遞送系統(tǒng)應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌以及卵巢癌等多種耐藥性腫瘤的靶向治療研究，有一系列原創(chuàng)性研究成果發(fā)表（ACS Nano2016,10:11548; Advanced Functional Materials2018,28:1706;Autophagy 2017,13:1176;Chemical Engineering Journal 2020,383：123230；Biomaterials 2019，222：119442；Biomaterials 2014,35:760;Theranostics 2017,7:4424; Theranostics 2019,9:1047）。