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華南理工朱偉 Adv. Sci.：基于紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體用于高尿酸血癥治療
2023-12-17  來源：高分子科技

  高尿酸血癥（hyperuricemia）是指由嘌呤代謝紊亂（或）尿酸排泄障礙所導(dǎo)致血尿酸增高，細(xì)胞外液尿酸鹽呈現(xiàn)超飽和的狀態(tài)。長期尿酸過高會引發(fā)痛風(fēng)，增加心腦血管疾病、代謝綜合征及腎臟疾病病人的死亡率，同時血尿酸水平與動脈粥樣硬化、高血壓、腦卒和糖尿病等的發(fā)生率呈正相關(guān)關(guān)系。目前治療或緩解高尿酸血癥的藥物較少，主要包括：1）促進(jìn)尿酸排泄藥物—通過干擾腎小管對尿酸的吸收而增加尿酸排泄，常見藥物包括苯溴馬隆、丙璜舒、磺吡酮等；2）阻斷尿酸合成類藥物—通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，阻斷尿酸的產(chǎn)生路徑，從而使嘌呤分解的產(chǎn)物以黃嘌呤和次嘌呤形式排出，具體藥物包括別嘌呤醇、非布索坦、托匹司他等。但上述藥物仍存在一定程度的副作用，包括藥物不良反應(yīng)和累積的肝臟毒性等。


  尿酸酶（UOX）是一種高效的氧化酶，其可以特異性催化尿酸（UA）轉(zhuǎn)化為水溶性更高且更易排出的尿囊素。目前基于UOX的治療策略是治療高尿酸血癥的有效方法。但是UOX具有許多固有的缺點，如穩(wěn)定性差、直接施用易被體內(nèi)系統(tǒng)清除等。另外尿酸降解過程中有毒中間體（H2O2）的積累會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用。目前人們探索出許多遞送尿酸酶的方案來克服上述限制（如PEG、脂質(zhì)體、聚兩性離子聚合物等），然而這些策略并不能保證外源性UOX在體內(nèi)持久而快速地發(fā)揮效能。


圖1. 基于血紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶（UOX-CAT）的人工生物雜化體用于治療高尿酸血癥的示意圖


  針對以上挑戰(zhàn)，華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院朱偉教授團(tuán)隊基于納米粒子模塊化組裝的思想，開發(fā)出了全新的血紅細(xì)胞藥物載體用于高尿酸血癥的治療（圖1）。以功能納米顆粒作為構(gòu)筑基元，通過模塊化組裝方式將其可控組裝于血紅細(xì)胞表面形成全新裝甲紅細(xì)胞生物雜化體。除了通過納米材料模塊化組裝來增強紅細(xì)胞抵抗性，封裝在ZIF-8納米顆粒中的級聯(lián)酶（UOX-CAT）也可以快速且持久地降低血液尿酸水平。當(dāng)靜脈注射裝甲紅細(xì)胞生物雜化體后，血液中的尿酸小分子可以接觸到紅細(xì)胞表面，并在UOX-CAT級聯(lián)催化反應(yīng)中進(jìn)行有效降解，而紅細(xì)胞的周圍高氧環(huán)境可以進(jìn)一步加速UA降解。同時，受益于 ZIF-8 的封裝和對紅細(xì)胞的搭便車效應(yīng)，封裝的UOX將避免體內(nèi)蛋白酶的快速降解和系統(tǒng)清除，從而有效保持其內(nèi)在活性，實現(xiàn)持久催化。


  提高外源酶的穩(wěn)定性對于其體內(nèi)應(yīng)用至關(guān)重要。因此，研究人員進(jìn)一步考察了pH、溫度、胰蛋白酶處理等幾種環(huán)境條件對酶活性的影響。結(jié)果表明，在測量的溫度范圍內(nèi)，UCZ的殘留活性高于游離UOX，在70℃時其酶活性約為UOX的兩倍。此外，在廣泛的測試pH范圍內(nèi)，UCZ的殘留活性也高于游離 UOX。胰蛋白酶處理后，UCZ 的活性下降緩慢，并在40分鐘內(nèi)保持在80%以上。上述結(jié)果表明，UOX封裝在ZIF-8框架后，其應(yīng)對環(huán)境壓力的能力顯著增強（圖 2）。 


圖2. 血紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體提升UOX的穩(wěn)定性


  紅細(xì)胞在人類生理活動的氧氣運輸中起著至關(guān)重要的作用。通過在紅細(xì)胞表面組裝基于UCZ的外骨骼，尿素向尿囊素的轉(zhuǎn)化可以受益于紅細(xì)胞生物雜化體表面豐富的氧氣。實驗表明該超組裝體（UCZR）保留有紅細(xì)胞固有的生理功能（圖 3）。研究發(fā)現(xiàn)UCZR擁有正常的載氧釋氧能力，其滲透脆性曲線與天然紅細(xì)胞也十分相似，甚至對低滲條件的抵抗略有增強。此外，對UCZR中的2,3-二磷酸甘油酸（2,3-DPG）和三磷酸腺苷（ATP）水平也進(jìn)行了測試，發(fā)現(xiàn)其水平相較于天然紅細(xì)胞沒有顯著變化。 


圖3. 血紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體保持有紅細(xì)胞原有結(jié)構(gòu)和功能


  紅細(xì)胞因其獨特的生物相容性和長循環(huán)時間而被廣泛用于體內(nèi)藥物遞送，并且憑借出色的可變形性能夠輕松通過比自身更窄的微血管。紅細(xì)胞的變形能力極大地影響其向各種組織和器官的運輸。為此，利用原子力顯微鏡觀察納米顆粒組裝前后紅細(xì)胞形態(tài)和機械性能的變化（圖 4）。測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)UCZR組的楊氏模量為14.04±2.86 MPa，略高于天然紅細(xì)胞的12.66±2.67 MPa。另外，由于納米顆粒外骨骼的存在，UCZR的細(xì)胞粘附力為13.89±0.22 nN，大于天然細(xì)胞的5.17±0.15 nN。對放大的1 μm 2 部分的楊氏模量的測試表明，負(fù)載有納米粒子的紅細(xì)胞的表面硬度增加。 


圖4. 血紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體機械性能表征


  紅細(xì)胞搭便車效應(yīng)預(yù)計會延長UOX循環(huán)半衰期。根據(jù)雙室藥代動力學(xué)模擬分析，UCZR的消除半衰期為49.7±4.9 h，比游離UOX的清除半衰期（14.2 ± 1.7 小時）長了3倍以上。此外，為了研究相關(guān)器官內(nèi)的分布，收集了小鼠肝臟、脾臟、腎臟、心臟和肺進(jìn)行熒光分析。除了在兩個主要過濾器官（肝臟和脾臟）中發(fā)現(xiàn)的大部分熒光信號外，UCZR 在肺部也顯示出顯著的熒光信號（圖 5）。在體外驗證了UCZR降解UA的能力后，研究人員建立了高尿酸血癥小鼠模型以進(jìn)一步檢驗UCZR的體內(nèi)能力（圖 6）。結(jié)果表明，隨著時間的變化UCZR處理的小鼠的尿酸水平能在2小時內(nèi)迅速降至正常水平。之后根據(jù)血液生化和組織病理學(xué)綜合評估UCZR的體內(nèi)毒性。UCZR 治療組小鼠的所有檢測指標(biāo)水平均與正常組小鼠相當(dāng)，這說明UCZR能夠有效降低尿酸水平和消除有害中間體H2O2。另外，通過UCZR治療的小鼠各組織器官沒有出現(xiàn)異常結(jié)構(gòu)形態(tài)或炎癥的現(xiàn)象，證實了UCZR的整體生物相容性。 


圖5. 血紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體藥代動力學(xué)和生物分布的表征 


圖6. 血紅細(xì)胞和MOF-級聯(lián)酶的人工生物雜化體的體內(nèi)藥效和毒性的評估


  以上相關(guān)成果以“Synthetic Biohybrids of Red Blood Cells and Cascaded-Enzymes@Metal–Organic Frameworks for Hyperuricemia Treatment”為題發(fā)表于《Advanced Science》上，華南理工大學(xué)博士研究生李澤宇和碩士研究生薛烈聰為該論文共同第一作者，華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院朱偉教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的項目支持。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305126

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