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  現(xiàn)代人的生活工作方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，以及遺傳因素共同導(dǎo)致腸道菌群組成發(fā)生改變，進(jìn)而引起腸道微生態(tài)失調(diào)和胃腸道疾病的發(fā)生。其中，炎癥性腸�。�IBD）是一類慢性非特異性腸道炎癥性疾病，其病理特征包括腸道上皮屏障破壞、局部過度激活的免疫響應(yīng)、菌群失衡和主要代謝產(chǎn)物的改變等。目前，該疾病無法治愈，臨床治療手段僅能誘導(dǎo)和維持緩解，患者接受治療后容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚至面臨結(jié)直腸切除的風(fēng)險。因此，開發(fā)新型治療策略和藥物遞送體系對IBD治療具有重要意義。

  短鏈脂肪酸（包括乙酸、丙酸、丁酸等）是結(jié)腸益生菌的重要代謝產(chǎn)物。其中，丁酸不僅可以為腸上皮細(xì)胞提供能量，抑制NF-κB信號通路減少促炎因子分泌，還能有效促進(jìn)和維持腸上皮屏障功能。IBD患者腸道菌群紊亂，丁酸含量降低，提高腸道內(nèi)丁酸水平有助于恢復(fù)腸道穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)菌群平衡。但是，丁酸小分子易揮發(fā)，味臭，直接口服易被上消化道快速吸收而不利于在結(jié)腸炎癥部位聚集，生物利用度低。此外，天然中草藥活性成分如多酚類化合物包括茶多酚、厚樸酚等，具有廣泛的抗炎、抗菌等生活活性。例如，厚樸酚（Mag）是傳統(tǒng)中藥厚樸的主要活性成分之一，能夠降低炎癥部位活性氧水平，并通過影響MAPK和PPAR-γ等經(jīng)典炎癥信號通路來緩解炎癥。然而這些天然活性成分水溶性低且易在胃酸等惡劣環(huán)境下降解，極大限制了體內(nèi)治療功效�；谇捌谠�IBD治療高分子藥物載體系統(tǒng)的研究基礎(chǔ)（Bioact. Mater. 2024, 33, 71-84；J. Control. Release 2023, 354, 1-18; Biomacromolecules 2023, 24 (5), 2250-2263; Int. J. Pharm. 2023, 639, 122962; J. Mater. Chem. B 2021, 9, 3874-3884.），四川大學(xué)何斌研究員/蒲雨吉副研究員團(tuán)隊構(gòu)建了一種具有結(jié)腸pH和氧化還原響應(yīng)的丁酸高分子化載體，其聚合物骨架為仿尤特奇腸溶衣的聚甲基丙烯酸衍生物，分別通過共價鍵接合物理包封的方式有效負(fù)載丁酸和厚樸酚，載藥量分別約為22%和10%。經(jīng)口服后，高分子納米藥物可在胃酸環(huán)境下保持穩(wěn)定，而在腸道pH和高還原微環(huán)境條件下親水性增加并斷裂二硫鍵，暴露出具有生物粘附性的巰基官能團(tuán)，增加結(jié)腸粘附和滯留，同時有效釋放丁酸與厚樸酚，緩解腸炎。研究者首先利用ATRP聚合反應(yīng)合成了一系列具有pH和氧化還原雙響應(yīng)性富含丁酸的聚甲基丙烯酸衍生聚合物，選取具有優(yōu)良載藥和釋藥行為納米藥物PSBA@Mag，系統(tǒng)研究了納米藥物在體外抗氧化抗炎與促上皮細(xì)胞遷移功能，在兩種化學(xué)誘導(dǎo)IBD疾病模型中取得了良好的聯(lián)合治療效果，并通過轉(zhuǎn)錄代謝等組學(xué)研究揭示治療原理。

圖1 具有結(jié)腸pH和氧化還原雙重響應(yīng)性的丁酸工程化聚甲基丙烯酸作為納米載體擔(dān)載厚樸酚治療腸炎示意圖。

圖2 丁酸高分子化載體設(shè)計合成與載藥研究。(A) 富含丁酸pH/redox敏感高分子PSBA合成路線（PSOH為不含丁酸的對照高分子）；(B-D) PSBA@Mag納米藥物的粒徑、電位和TEM 照片；(E-F) PSBA@Mag NPs 在模擬胃腸道環(huán)境下的厚樸酚釋放行為。

圖3 PSBA@Mag在DSS誘導(dǎo)小鼠急性腸炎模型中的治療評價。納米藥物在降低疾病嚴(yán)重程度（B）、恢復(fù)結(jié)腸長度（D，E）、修復(fù)腸上皮屏障（F）、降低促炎性細(xì)胞因子水平（G，H）、增加結(jié)腸短鏈脂肪酸含量（J-L）等方面表現(xiàn)出明顯療效。

圖4  轉(zhuǎn)錄及代謝組學(xué)分析表明，PSBA@Mag 納米藥物主要通過影響免疫反應(yīng)、細(xì)胞黏附、促進(jìn)脂類代謝等相關(guān)生物功能實現(xiàn)腸炎治療。

圖5 16S rRNA測序分析DSS誘導(dǎo)腸炎小鼠治療后腸道菌群。PSBA@Mag治療后腸道細(xì)菌種類增加，益生菌豐度上升，與健康組接近。

  該研究報道了一種短鏈脂肪酸高分子工程化納米平臺用于腸炎治療。設(shè)計的高分子納米藥物具有增強的結(jié)腸滯留效果與靶向藥物遞送效率，口服后可響應(yīng)結(jié)腸pH和炎癥部位還原微環(huán)境釋放丁酸與抗氧化抗炎活性多酚，緩解免疫過度激活，促進(jìn)腸上皮屏障功能恢復(fù)，調(diào)節(jié)腸道菌群，從而重塑腸穩(wěn)態(tài)有效誘導(dǎo)緩解。值得注意的是，PSBA聚合物提供了一類具有結(jié)腸pH響應(yīng)、自遞送丁酸的促腸黏膜修復(fù)功能的納米平臺，有望廣泛應(yīng)用于結(jié)腸炎癥相關(guān)疾病的靶向藥物遞送與精準(zhǔn)治療。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c05732