80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

  化療是許多實(shí)體惡性腫瘤的主要治療方法，因其缺乏靶向性，會(huì)形成更適合惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。該微環(huán)境中的腫瘤浸潤細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）水平較低，而免疫抑制細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的水平較高，從而限制了化療療效。因此，選擇合適的化療藥物靶點(diǎn)和調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的雙重策略，將有效誘導(dǎo)機(jī)體的正向免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而達(dá)到理想的治療效果。

  在眾多化療方式中，以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）為靶點(diǎn)的治療很有前景。眾所周知，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊和運(yùn)輸?shù)闹饕獔鏊瑓⑴c多種細(xì)胞功能。腫瘤細(xì)胞的過度增殖導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白的增加，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）。為了解決這個(gè)問題，腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)一種生存機(jī)制恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，稱為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。IRE1α-XBP1是UPR中最保守的進(jìn)化分支，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和生存。豐加霉素（Toy）是一種嘌呤核苷類似物，通過阻斷IRE1α-XBP1信號(hào)通路，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而引起腫瘤細(xì)胞凋亡和免疫原性死亡（ICD）。值得注意的是，持續(xù)性的化療會(huì)使腫瘤細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)配體的表達(dá)上升，從而產(chǎn)生免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法通過使用程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）等抗體，可以重新激活T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療。

  為了實(shí)現(xiàn)腫瘤的高效治療，需要開發(fā)集診斷和治療于一體的納米平臺(tái)。金納米粒子（Au NPs）具有較高的原子序數(shù)、X射線吸收系數(shù)和良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)，在計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像中具有巨大潛力。同時(shí)已有研究表明，含Au NPs的樹狀大分子納米材料可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞復(fù)極化為M1型，在CT成像引導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的腫瘤免疫治療。

  在眾多的納米平臺(tái)中，納米凝膠（NGs）集合了納米材料和凝膠的雙重特性，具有三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、高水合性、高收縮擴(kuò)張?zhí)匦?/span>等優(yōu)點(diǎn)，因此受到研究者的關(guān)注。TME響應(yīng)性（如氧化還原）納米凝膠一方面通過增強(qiáng)的通透和滯留效應(yīng)（EPR），高效聚集在腫瘤部位，降低毒性反應(yīng)；另一方面實(shí)現(xiàn)了化療藥物在腫瘤部位的精準(zhǔn)釋放，減少不良反應(yīng)。目前在眾多的聚合物納米材料中，第3代聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子（G3.NH₂）具有高度的分支結(jié)構(gòu)和豐富的表面官能團(tuán)，因此可以作為合成納米凝膠的一種前體材料。

  腫瘤組織豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，降低了腫瘤微環(huán)境中的血流灌注，最終阻礙藥物遞送到腫瘤細(xì)胞。超聲靶向微泡破壞（UTMD）技術(shù)利用微泡產(chǎn)生的瞬間空化效應(yīng)增加血流灌注，使納米材料在腫瘤部位有效富集。因此，診療一體化納米平臺(tái)在UTMD技術(shù)的聯(lián)合作用下，可以進(jìn)一步增強(qiáng)癌癥的精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)和高效治療。

圖3.（a）不同材料處理后Pan02細(xì)胞的活力；（b）Pan02細(xì)胞在不同濃度Au/Toy@G3 NGs和Au/Toy@G3 NGs + UTMD處理6 h后，對(duì)Au NPs的吞噬情況；（c-d）不同材料處理后Pan02細(xì)胞的凋亡流式分析和定量分析；（e）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖；（f-j）不同材料處理后Pan02細(xì)胞內(nèi)相關(guān)蛋白的表達(dá)水平。

圖4.（a）Pan02經(jīng)不同實(shí)驗(yàn)組處理后的流式分析圖；（b）Pan02經(jīng)不同實(shí)驗(yàn)組處理后CRT的表達(dá)，（c）ATP的分泌，（d）HMGB-1的釋放情況分析圖；（e）Transwell示意圖；（f-g）樹突細(xì)胞的熟化情況結(jié)果分析圖。

圖6.（a）小鼠腫瘤部位CD86和CD206染色結(jié)果；（b）小鼠腫瘤部位CD4⁺和CD8⁺T細(xì)胞的分布情況；（c）小鼠腫瘤部位Tregs的表達(dá)情況；（d-f）CD4⁺ T、CD8⁺ T細(xì)胞和Tregs細(xì)胞的表達(dá)水平；（g）脾臟CD4⁺和CD8⁺ T細(xì)胞的免疫熒光染色結(jié)果分析。

  簡而言之，該研究設(shè)計(jì)的Au/Toy@G3 NGs具有以下優(yōu)勢(shì)：1）通過反相微乳液法形成的雜化NGs，在TME中響應(yīng)性釋放Au NPs和Toy，以提高它們的生物利用度；2）Au/Toy@G3 NGs一方面可通過Toy增強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和免疫原性死亡，進(jìn)一步刺激樹突細(xì)胞熟化，從而激發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)；另一方面，Au NPs可將TAMs從M2型轉(zhuǎn)向M1型，重新調(diào)控免疫抑制TME，在增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤CT成像；3）UTMD增強(qiáng)的腫瘤滲透和PD-L1抗體介導(dǎo)的ICB，可以實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的抗腫瘤化學(xué)/免疫聯(lián)合治療效果。本研究構(gòu)建的響應(yīng)型Au/Toy@G3 NGs在UTMD增強(qiáng)的組織穿透力和CT成像引導(dǎo)下，通過靶向腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的化學(xué)/免疫聯(lián)合治療策略，實(shí)現(xiàn)了腫瘤高效診療療，為開發(fā)新型腫瘤高效治療納米藥物提供新思路。

  文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301759