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  腫瘤微環(huán)境（TME）具有與正常組織截然不同的特征包括弱酸性、高水平活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）以及免疫失調(diào)等，現(xiàn)已成為腫瘤治療考慮的主要因素�；瘜W(xué)動力學(xué)治療（CDT）因其治療特異性高和侵襲性低在近年來成為癌癥治療的熱點。課題組先前研究結(jié)果表明，由過渡金屬如鐵（Fe）、銅（Cu）和錳（Mn）組成的納米粒子（NPs）能夠響應(yīng)特定的TME，消耗腫瘤組織中內(nèi)源性過量H₂O₂，并通過芬頓/類芬頓反應(yīng)生成大量有毒的?OH，導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激失衡和凋亡，從而實現(xiàn)理想的CDT（Adv. Mater., 2022, 34, 2107009；Nano Today, 2021, 41, 101325; ACS Nano, 2023, 17, 23889-23902）。Cu基金屬NPs介導(dǎo)的類芬頓反應(yīng)能夠在弱酸性和中性介質(zhì)中發(fā)生，其反應(yīng)速率遠(yuǎn)高于基于Fe²⁺的芬頓反應(yīng)。此外，獨特的磁共振（MR）弛豫性能使Cu基NPs成為一種潛在的T₁加權(quán)MR成像造影劑。

  內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）作為調(diào)節(jié)生物功能的主要細(xì)胞器，在蛋白質(zhì)折疊和運(yùn)輸過程中發(fā)揮著重要作用，被認(rèn)為是理想的治療靶點。癌細(xì)胞可通過緩解ER應(yīng)激從而使自身得以存活，因而誘導(dǎo)放大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激成為高效殺滅癌細(xì)胞的新興策略。一方面，豐加霉素（Toy）已被作為XBP1剪接的抑制劑，可以下調(diào)促癌生存通路，從而放大ER應(yīng)激（Adv. Mater., 2022, 34, 2206861; Adv. Sci., 2023, 10, 2301759）；另一方面，CDT誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激將嚴(yán)重加劇ER應(yīng)激，在這種情況下，癌細(xì)胞會持續(xù)處于未解決的ER應(yīng)激狀態(tài)，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），激發(fā)免疫響應(yīng)。

圖1. ADCT@CM NGs的合成（A）及其用于MR成像引導(dǎo)腫瘤化療-化學(xué)動力學(xué)治療-免疫治療（B）的示意圖。

圖2. AD NGs的SEM圖像（A）和尺寸分布直方圖（B）。ADCT@CM NGs的 SEM 圖像（C）和尺寸分布直方圖（D）。（E）不同材料的流體力學(xué)尺寸和PDI以及（F）zeta電位。（G）CM、ADCT NGs和ADCT@CM NGs的SDS-PAGE分析。（H）一周內(nèi)ADCT@CM NGs 在水、PBS和細(xì)胞培養(yǎng)基（RPMI-1640，含10% FBS）中分散時的水動力尺寸變化。（I）在GSH存在或不存在的情況下，ADCT@CM NGs在PBS中的Toy累積釋放量。（J）不同反應(yīng)體系下，MB的紫外-可見光譜。（K）不同時間點下，反應(yīng)體系中MB的降解情況。

  為了驗證ADCT@CM NGs通過CDT和化療產(chǎn)生的ICD效應(yīng)，研究團(tuán)隊檢測了B16細(xì)胞經(jīng)不同材料處理后危險相關(guān)分子模式的變化。結(jié)果表明，ADCT@CM NGs組的CRT表達(dá)水平、HMGB-1和ATP釋放量明顯高于其他組（圖4A-C），這是由于生物仿生NGs可增強(qiáng)細(xì)胞對Cu（II）和Toy組分的攝取，從而有效誘導(dǎo)ICD效應(yīng)，而CDT和化療導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和壞死是ADCT@CM NGs介導(dǎo)ICD的主要機(jī)制。進(jìn)一步地，ADCT@CM NGs的處理能夠在體外顯著促進(jìn)DCs的熟化以及MHC-I的表達(dá)，表明DCs的抗原呈遞能力增強(qiáng)，有望在體內(nèi)刺激特異性T細(xì)胞激發(fā)免疫應(yīng)答（圖4D-G）。此外，ELISA結(jié)果表明與DCs成熟相關(guān)的細(xì)胞因子TNF-α和IL-12p70的分泌水平增加（圖4H-I）。

  體內(nèi)實驗結(jié)果表明，相比于單一的治療方式，聯(lián)合治療組ADCT@CM NGs在Cu(II)介導(dǎo)的CDT和Toy的化療作用以及CM的同源靶向下，顯著抑制了小鼠腫瘤的生長效率，體重沒有明顯下降，展現(xiàn)出良好的生物安全性。H&E、TUNEL、Ki-67、ROS染色結(jié)果表明，ADCT@CM NGs可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激/凋亡/壞死有效抑制腫瘤生長。接下來，團(tuán)隊研究了ADCT@CM NGs在體內(nèi)的抗腫瘤機(jī)制，圖5表明納米平臺能夠在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞CRT的表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生ICD效應(yīng)，上調(diào)血清中免疫細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和IFN-γ的含量。同時，團(tuán)隊研究了T細(xì)胞的分布情況。ADCT@CM NGs治療后小鼠脾臟中CD4+ T和CD8+ T細(xì)胞數(shù)量明顯增多，腫瘤浸潤性CD3+CD4+ T細(xì)胞和CD3+CD8+ T細(xì)胞比例上調(diào)，Tregs比例下調(diào)，這表明聯(lián)合療法能夠有效重塑免疫抑制的TME。所開發(fā)的NGs主導(dǎo)的化學(xué)動力學(xué)/化學(xué)免疫療法，可通過氧化應(yīng)激放大、ICD誘導(dǎo)和CTLs激活，從而實現(xiàn)積極的TME調(diào)節(jié)和抗腫瘤效應(yīng)改善。

圖5.（A）不同處理15天后腫瘤切片中CRT的免疫熒光染色和（B）定量分析。ELISA檢測不同組治療后血清細(xì)胞因子（C）TNF-α、（D）IL-6和（E）IFN-γ水平。腫瘤浸潤性CD3+CD4+ T細(xì)胞（F）、CD3+CD8+ T細(xì)胞（H）和Tregs細(xì)胞（J）的代表性流式細(xì)胞術(shù)分析圖。腫瘤浸潤性CD3+CD4+ T細(xì)胞（G）、CD3+CD8+ T細(xì)胞（I）和Tregs細(xì)胞（K）的比例。

  簡而言之，該研究設(shè)計的NGs體系具有以下優(yōu)勢：1）所構(gòu)建的氧化還原反應(yīng)性NGs與CM的結(jié)合提高了Cu(II)和Toy的生物利用度，能夠在TME下響應(yīng)性釋放，從而通過增強(qiáng)氧化應(yīng)激和ER應(yīng)激的雙重途徑引發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死； 2）Cu(II)介導(dǎo)的CDT和Toy介導(dǎo)的化療協(xié)同增強(qiáng)了ICD效應(yīng)和免疫反應(yīng)，從而引發(fā)基于T細(xì)胞的腫瘤免疫療法；3）表面CM的包覆以及含Cu(II)的NGs可實現(xiàn)腫瘤特異性T₁ MR成像。所開發(fā)的NGs結(jié)合了Cu(II)、Toy和CM的優(yōu)勢，為全面調(diào)節(jié)TME的治療性納米平臺的開發(fā)提供了新策略。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2024.09.030