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  生物成像是了解生物體組織結(jié)構(gòu)，闡明生物體各種生理功能的一種重要研究手段。無損傷的體內(nèi)成像技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用越來越受到重視。熒光成像有著高時空分辨率特點，具有其它成像方式無法比擬的優(yōu)勢。相對于可見光（400–700 nm）和近紅外一區(qū)（NIR-I，700–900 nm）成像，最近迅速發(fā)展的近紅外二區(qū)（NIR-II，1000–1700 nm）成像使成像深度和分辨率有了更大的改善，越類越獲得人們的親睞。

  然而，迄今為止，能夠產(chǎn)生NIR-II熒光的材料主要有以下三大類：1）無機納米粒子；2）有機熒光染料小分子；3）有機共軛聚合物。無機納米材料如硫化銀、碳納米管、上轉(zhuǎn)換納米粒子等雖有著良好的NIR-II 熒光性能，但它們在體內(nèi)排泄速度緩慢，對肝、脾有長期的毒性；有機NIR-II小分子如CH1055，毒性小，生物相容性好，但NIR-II小分子分子量大、水溶性差，一般需要被包裹或者化學(xué)鍵合到載體材料、納米粒子上才可被使用，導(dǎo)致它們的利用效率低，批次差異大，不穩(wěn)定，容易突釋等一系列問題；有機共軛聚合物，一般因其碳-碳鍵形成獨特的π共軛結(jié)構(gòu)而具有熒光、光熱、光動力等性能，但也正是因這種共軛結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致了聚合物難以降解、生物相容性差等問題，它們在生物活體內(nèi)的使用一直飽受爭議。因此，發(fā)展生物相容性好、可生物降解、具備近紅外二區(qū)發(fā)光能力的高分子藥物載體材料，具有重要的意義和科學(xué)價值。

  納米藥物進(jìn)入人體后，往往猶如進(jìn)入黑匣子。實時監(jiān)測藥物并及時反饋藥物的治療效果，可了解藥物在機體內(nèi)的運動規(guī)律，包括研究藥物的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)運及排泄、機體生理反應(yīng)及藥物療效和毒副作用等一系列過程，為追蹤患者的癌癥病情進(jìn)展，預(yù)后判定和方便醫(yī)生制定后續(xù)給藥方案提供重要依據(jù)，是實現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵。近紅外二區(qū)熒光高分子材料能夠以無創(chuàng)的方式跟蹤藥物分子被遞送到何處，何時得以釋放等過程，但當(dāng)前具有近紅外二區(qū)發(fā)光能力的納米藥物無法在實現(xiàn)藥物的活體追蹤的過程中，還能夠及時反饋藥物的治療效果，這類納米載藥體系，臨床意義重大，但面臨著巨大挑戰(zhàn)。

  中國科學(xué)院化學(xué)研究所肖海華研究員團隊通過多步反應(yīng)首次合成了一雙羥基官能化的NIR-II熒光分子，并以該分子作為聚合單體，同ROS敏感的雙羥基單體、四酸酐進(jìn)行共聚反應(yīng)，從而獲得了腫瘤微環(huán)境敏感的生物可降解近紅外二區(qū)聚合物。隨后，該團隊利用此聚合物來包裹高毒高效、作用機制不同于臨床上現(xiàn)有傳統(tǒng)鉑類藥物的新型鉑類藥物56MESS（一種DNA嵌入劑），最終形成了可進(jìn)行腫瘤深層次成像和可對腫瘤凋亡進(jìn)行成像的納米載藥體系。一方面，直徑約40 nm的復(fù)合納米粒子（NP3）能通過靶向分子RGD靶向腫瘤細(xì)胞。進(jìn)入癌細(xì)胞后，它在高表達(dá)ROS的腫瘤細(xì)胞內(nèi)崩解，釋放出高毒性化療藥物56MESS，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡；另一方面， NP3可發(fā)出近紅外二區(qū)熒光，進(jìn)而對NP3在細(xì)胞或活體內(nèi)的位置進(jìn)行精確定位。更為重要的是，鍵合在NP3內(nèi)部的5’-FAM-DVED-dabcyl在細(xì)胞死亡后釋放出的Caspase-3作用下發(fā)光，進(jìn)而實時反饋細(xì)胞凋亡情況。共聚焦顯微鏡和流式細(xì)胞術(shù)證實了NP3的NIR II熒光的定位和反饋細(xì)胞凋亡的能力。最后，該團隊在肺癌多藥耐藥的人源化動物模型（患者經(jīng)過多次化療失效導(dǎo)致腫瘤耐藥和復(fù)發(fā)的PDX^MDR模型）上對NP3進(jìn)行了活體成像分析，發(fā)現(xiàn)NP3可高效的靶向到腫瘤部位。腫瘤生長抑制實驗進(jìn)一步證實了NP3顯著的抑制了PDX^MDR的增長，且具較低的全身毒性。此外，NP3的凋亡檢測功能也在腫瘤切片中得以驗證。綜上所述，該研究從設(shè)計、合成、運用新高分子載體材料的角度為腫瘤診療一體化帶來了新思路。

Scheme 1. 具有紅外二區(qū)熒光成像和腫瘤凋亡檢測功能的NP3可顯著抑制多藥耐藥的肺癌人源化動物模型（PDX^MDR）的增長。

圖1.可對caspase-3酶響應(yīng)的可生物降解的近紅外二區(qū)熒光聚合物納米粒子的體外表征。（A）和（B）TEM和DLS 對NP1和NP2的表征。（C）STEM 對NP2的表征。（D）10的HOMO和LUMO軌道分布。（E）10 和（F）NP3的吸收光譜和熒光發(fā)射光譜。（G）H₂O₂引起的聚合物降解、NP3分解以及隨后caspase-3對凋亡探針5''-FAM-DEVD-dabcyl的活化。（H）、（I）NP3中的5''-FAM-DEVD-dabcyl 對caspase-3響應(yīng)所帶來的熒光性能變化。

圖2. 近紅外二區(qū)熒光高分子的生物降解和納米粒子的可能離解過程。（A）P1和P2降解的示意圖。（B）H₂O₂觸發(fā)的聚合物降解前后的GPC曲線。聚合物包載尼羅紅的熒光光譜（C）和特征熒光峰值（D）變化。（E）NP2的藥物釋放曲線。

圖3. 負(fù)載56MESS的近紅外二區(qū)熒光高分子納米粒子的細(xì)胞成像和抗癌活性研究。（A）順鉑，56MESS，NP1和NP2對多種順鉑敏感和耐藥的癌細(xì)胞系的殺滅能力研究。（B）近紅外二區(qū)熒光和細(xì)胞凋亡成像的簡要原理示意圖。（C）NP4和NP3的激光共聚焦細(xì)胞成像圖像。紅色來自紅外二區(qū)熒光的聚合物。綠色來自凋亡成像探針5''-FAM。（D）NP3和NP4的流式凋亡定量。（E）NP1和NP2的細(xì)胞鉑內(nèi)吞。

圖4. 通過紅外二區(qū)熒光成像和細(xì)胞凋亡成像檢測納米粒子在3D腫瘤細(xì)胞球體中的蓄積。（A）3D細(xì)胞球?qū){米粒子的攝取和凋亡成像研究。（B）近紅外二區(qū)熒光和細(xì)胞凋亡成像的簡要原理示意圖。（C-E）納米粒子的內(nèi)吞攝取和細(xì)胞凋亡成像熒光成像的半定量分析。

圖5. 近紅外二區(qū)生物可降解高分子鉑藥納米粒子在肺癌PDX^MDR模型中進(jìn)行的靶向治療及生物成像和凋亡檢測。（A）多藥耐藥的肺癌PDX^MDR模型的構(gòu)建過程以及活體成像、治療的簡要示意圖。（B）活體和離體代謝和分布實驗。（D-E）腫瘤抑制曲線、體重曲線、腫瘤稱重、腫瘤大小圖片等。（H）病理切片和凋亡檢測。（I）MALDI-TOF/MS成像技術(shù)對藥物的分布進(jìn)行原位的檢測。

  以上研究成果近期發(fā)表在ACS Nano期刊上。本論文通訊作者為中國科學(xué)院化學(xué)研究所肖海華研究員。上述研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、科技部重大專項等項目的支持。

  原文鏈接：

  A Near-Infrared-II Polymer with Tandem Fluorophores Demonstrates Superior Biodegradability for Simultaneous Drug Tracking and Treatment Efficacy Feedback

  Dengshuai Wei,& Yingjie Yu,& Yun Huang, Yuming Jiang, Yao Zhao, Zongxiu Nie, Fuyi Wang, Wen Ma, Zhiqiang Yu, Yuanyu Huang, Xiao-Dong Zhang, Zhao-Qian Liu, Xingcai Zhang, and Haihua Xiao*

  ACS Nano, 2021, DOI: 10.1021/acsnano.1c00076

  https://doi.org/10.1021/acsnano.1c00076

肖海華研究員簡介

  中國科學(xué)院化學(xué)研究所肖海華研究員博士于2012年畢業(yè)于中科院長春應(yīng)化所，師從景遐斌研究員、陳學(xué)思院士。近10年來，肖海華研究員立足生物醫(yī)用高分子，聚焦金屬鉑類藥，系統(tǒng)性地從事鉑類藥物的高分子新劑型及它與藥物、基因等進(jìn)行聯(lián)合的載藥體系的開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化研究。課題組圍繞三大策略，即跨越鉑類藥物進(jìn)入細(xì)胞的生物屏障、解除細(xì)胞對鉑藥的解毒機制、抑制細(xì)胞對鉑形成的DNA加合物進(jìn)行修復(fù)，來構(gòu)建高分子鉑類藥物的納米遞送體系，以期降低鉑類藥物的毒副作用、增加療效、抑制臨床耐藥的發(fā)生。目前，肖海華研究員已共發(fā)表>80篇學(xué)術(shù)論文，以第一/通訊作者在Nat. Biomed. Eng.、Prog. Polym. Sci.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Nano Lett.、ACS Nano、Mater. Today、 Coordin. Chem. Rev.、Biotechnol. Adv.、Biomaterials等期刊上發(fā)表>40篇論文，影響因子>10的20余篇；申請中國專利12項，獲授權(quán)中國專利7項，美國專利2項；已榮獲湖北省科技進(jìn)步一等獎（2019年，排名：3/14）、吉林省自然科學(xué)二等獎（2015年，排名：3/5）、中美納米醫(yī)學(xué)與納米生物技術(shù)學(xué)會未來科學(xué)家獎（2017年）；應(yīng)邀擔(dān)任中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會生物資源管理與利用分會青年委員會副主任委員，中國生物醫(yī)學(xué)工程協(xié)會納米醫(yī)學(xué)與工程協(xié)會青年委員，中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會造影技術(shù)分會青年委員。